组蛋白h2b 单泛素化参与dna 损伤修复的调控机制.pdf

中国科学: 生命科学 2014 年 第44 卷 第7 期: 702 ~ 710 SCIENTIA SINICA Vitae SCIENCE CHINA PRESS 论 文 组蛋白H2B 单泛素化参与DNA 损伤修复的 调控机制 曾鸣, 郭莲娣, 王鑫, 杨娟, 王思, 汪小波, 翁育丁, 刘聪* 四川大学华西第二医院, 成都 610041 * 联系人, E-mail: lcmicro@ 收稿日期: 2013-11-01; 接受日期: 2014-03-27 国家自然科学基金(批准号:资助项目 doi: 10.1360/N052013-00076 摘要 作为一种重要的组蛋白修饰形式, H2B 的单泛素化(uH2B)广泛地参与DNA 复制、 关键词 基因的表达与转录、DNA 损伤修复及异染色质维持等生物学事件. 在裂殖酵母中, H2B 的单 DNA 修复 DNA 双链断裂 泛素化发生在其羧基端的 119 位赖氨酸(K119), 并依赖于Rhp6/Bre1 泛素连接酶复合体. 研 H2B 单泛素化 究表明, uH2B 通过破坏H2A/H2B 二聚体的结构促进mRNA 在转录过程中的延伸, 同时促进 Spd1 H3K4 的三甲基化激活基因的表达及参与DNA 损伤修复. 本研究发现, Rhp6 能够对核糖核苷 RNR 酸还原酶抑制基因(Spd1)位点进行活跃的染色质修饰, 促进 H2B 的单泛素化并抑制基因表 达, 从而促进dNTP 的合成并调控DNA 复制及损伤修复. 重要的是, 本研究发现, 该过程不 依赖于H3K4 而决定于H3K9 的三甲基化. 同时uH2B 直接在DNA 双链断裂位点富集, 通过 改变染色质的结构参与DNA 损伤修复, 该过程中可能存在其他更为复杂的分子机制. 当细胞受到内源性或外源性的 DNA 损伤之后, 机制是高度保守的, 主要分为快速但低保真性的非 细胞周期检验点会迅速激活, 使细胞周期停滞以完 同源末端连接(nonhomologous end joining, NHEJ)和 成修复, 这依赖于 2 个重要的激酶 ATR(ATM-Rad3- 速度慢但高保真性的同源重组(homologous recom- related) 和 ATM(ataxia telangiectasia-mutated)[1,2]. 在 bination, HR), 前者在 KU70/KU80 结合 DNA 断裂末 裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe) 中, ATM 的同 端后在 DNAPK 复合物等的处理下使断裂的 DNA 末 源蛋白 Tel1 只在 DNA 双链断裂(double strand break, 端在空间上靠近, 再通过 DNA 连接酶 4 及 XRCC4 DSB)修复过程中 DNA 末端处理出现缺陷时才会参 等一系列的修复蛋白作用直接将断裂的双链 DNA 连 与细胞周期检验点的激活, 而大部分的细胞周期检 接 起 来 [5], 而 后 者 则 需 要 通 过 MRN (Mre11- 验点信号的活化都依赖于 ATR 同源蛋白 Rad3[3]. 已