靶向toll样受体4的小分子调节剂 - 长春应用化学研究所.pdf

第３３卷 第８期 应 用 化 学 Ｖｏｌ．３３Ｉｓｓ．８ ２０１６年８月 　　　　　　　ＣＨＩＮＥＳＥＪＯＵＲＮＡＬＯＦＡＰＰＬＩＥＤＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　　　　　　　 Ａｕｇ．２０１６ 櫣櫣櫣櫣毠 櫣 毠 特邀稿件 毠 櫣 毠櫣櫣櫣櫣 靶向Ｔｏｌｌ样受体４的小分子调节剂 ａ，ｂ，ｃ ａ ｄ ｄ ｅ ａ，ｃ 张晓铮 　张天舒　崔凤超 　李云琦 　彭英华　王晓辉 ａ （中国科学院长春应用化学研究所，化学生物学实验室　长春 １３００２２； ｂ ｃ 中国科学院大学　北京 １０００３９；中国科学院上海药物研究所，新药研究国家重点实验室　上海２０１２０３； ｄ中国科学院长春应用化学研究所，合成橡胶重点实验室　长春 １３００２２； ｅ中国农业科学院特产研究所，吉林省特种动物分子生物学重点实验室　长春 １３０１１２） 摘　要　Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）是进化保守的天然免疫模式识别受体，能够识别外源的病原菌 相关分子模式（Ｐａｔｈｏｇｅｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓ，ＰＡＭＰｓ）、内源的损害相关分子模式（Ｄａｍａｇｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓ，ＤＡＭＰｓ）和异源物相关分子模式（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓ），诱导炎症免疫反 应。其中，ＴＬＲ４（Ｔｏｌｌｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ４）是 目前研究最为广泛 的 Ｔｏｌｌ样受体之一，ＴＬＲ４是脂多糖 （ｌｉｐｏｐｏｉｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）的主要受体，ＬＰＳ激活的ＴＬＲ４信号通路在炎症信号的传递中发挥着重要作用，而此 信号转导需要通过ＬＰＳ与ＴＬＲ４及其附属蛋白髓样分化因子２（ｍｙｅｌｏｉｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ２，ＭＤ２）的相互作 用来实现。因此，ＴＬＲ４／ＭＤ２成为炎症反应和免疫调控最重要的研究热点。本文综述靶向ＴＬＲ４／ＭＤ２的小 分子激动剂和抑制剂的研究进展，以进一步理解 ＴＬＲ４小分子调节剂与其相互作用的复杂性，帮助靶向 ＴＬＲ４／ＭＤ２的免疫调节剂药物发现。 关键词　Ｔｏｌｌ样受体４；髓样分化因子２；药物发现；抑制剂；激动剂；天然免疫 中图分类号：Ｏ６２５　　　　　文献标识码：Ａ　　　　　文章编号：１００００５１８（２０１６）０８０８７６１１ ＤＯＩ：１０．１１９４４／ｊ．ｉｓｓｎ．１００００５１８．２０１６．０８．１６０２０６ 天然免疫系统是机体免受病原菌感染的进化保守机制。Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）是被 发现的最早的天然免疫模式识别受体（Ｐａｔｔｅｒｎｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏ