天津医科大学药物开发与研究疾病模型I.ppt

疾病模型 第1节 概述 在动物身上复制人类疾病是促进医学科学发展的重要途径之一，无论在疾病的发生发展机制的探讨上或预防与治疗上，都起着不容忽视的作用 药理学上：复制疾病模型属于实验治疗学范畴 病理学或病生理学：复制疾病模型属于实验病理学范畴 Lehman AJ说：药理学家的工作是具有独特性的，这就象多数科学家一样，他们不愿完全重复别人的技术，而是在应用过程中进行各种改造。然而在评价新药的安全性时，必须遵循基本的原理和技术 借用相关学科方法 早期：动物实验、临床观察和机遇 此后：生物化学方法，如酶、受体及其亚型 近来：分子生物学技术、培养哺乳动物细胞，受体和离子通道，避免了明显的种属差异，但增加了生理学和病理学相关联的问题 现在：基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢物组学、药物基因组学等思想和方法，基因芯片、蛋白质芯片技术、组合化学原理用于药物的高通量筛选 面临的挑战仍然是体外数据和整体作用的相互关联，海量数据的分析、挖掘和利用 体外实验简单，体内实验确实 培养组织中发现的作用经常不能代表对整体器官的作用 用适当的模型发现治疗人类疾病的药物 药理学模型必须具有关联性，即这些模型要能够表现出所欲得到的治疗指征 如从某个药理学模型中证明的药物作用与人类疾病治疗结果相吻合，则这个药理学模型可认为是有关联性的或相关的 H. Gerhard Vogel和Wolfgang H. Vogel提出模型必须符合某些基本要求： 模型必须对标准化合物有敏感的计量依赖性特征，标准化合物是具有治疗作用的物质 已知作用的化合物在模型中表现的相关效能应该与其临床应用的相关效能相比较 模型应该有选择性，即已知物质在该模型中的治疗指征要与药物对其他指征的作用有明显的区别。新化合物的阳性数据可反映对病人的治疗作用 如果新的方法所适用的指征尚没有已知的药物作对照，就必须要有充足的证据证明该模型与所观察的适应症及病理状态有相关性 只有整体动物才能够反映出人类疾病和生理反应的复杂性。但即使是以志愿人员进行实验，仍然是一种模型，是一种研究对病人治疗作用的高度相关性的模型 各种实验方法的相关程度依下列顺序增加：游离分子模型(如受体和酶)、细胞器、器官、整体清醒动物、自愿人员 动物实验在新药发现和药物作用评价中是必须的，也只有在必须时和认真设计以后才能进行 实验动物科学 实验病理学 比较病理学 饲养条件(屏障设施、隔离器、超净层流架)(等级动物室) 等级动物(无菌动物，germ free, GF；已知菌动物，gnotobiote, GB；无特定病原体动物, specific pathogen free, SPF；清洁动物, minimal disease animal, MD； 普通动物, conventional, CV) 育种：严格按照遗传学原理来设计育种方案，培育出近交系、远交系、同源系、杂交子1代、重组近交系、突变系等 实验动物研究(营养、生态、疾病)，遗传监测、微生物监测 1961年，NIH支持召开了比较病理学会议，(医学、兽医学和生物学专家)，强调加强实验动物病理模型的研究 此后30年，美国实验生物学会联合会(FASEB)、美国国家研究委员会(NRC)、国际实验动物科学学会(ICLAS)等机构相继召开了以实验动物病理模型为专题的会议，出版论文集，设立研究基金 1982年，美国Hegreberg 和Leathers发表了一部两卷的动物模型目录，第1卷《自发的动物疾病模型》1289篇文献，第2卷《诱发的动物模型》2707篇文献 人类疾病的动物模型收载82个疾病模型复制方法 药理实验方法学 一些动物模型 病理生理学进展(四)介绍了一些自发性疾病模型 药理学实验指南—新药发现和药理学评价(Vogel HG, Vogel WH) 载近400种体内模型，部分为疾病模型 第2节 动物模型的分类和产生、保种方法 实验动物的病理模型按其产生原因，可分为诱发的和自发的两大类 诱发的模型是指研究者通过使用物理的、化学的和生物的致病因素人工地诱发动物发生特定的疾病 自发的模型指不加任何人工的手段而动物自然发生的疾病，如中国仓鼠自发的糖尿病、山羊的家族性甲状腺肿和小鼠自发性肿瘤 诱发的动物病理模型 优点：能根据研究者的需要在短时间内复制出大量疾病模型，为近代研究所常用，特别是药物筛选多用诱发的动物模型 不足：诱发的病理模型和自然产生的疾病毕竟在某些方面有所不同(如诱发的肿瘤和自发的肿瘤对药物的敏感性有差别，动物酒精性肝纤维化不如人类酒精性肝纤维化程度重)，有些人类的疾病至今尚不能用人工的方法在动物身上诱发 近来十分重视对自发的动物病理模型的研究 自发的动物病理模型 优点：自然条件下产生的疾病，有较大的理论和实际意义 不足：往往是散发的，不易被人们检出并加以利用；