盐酸安非他酮合成工艺与工艺条件优化分析.pdfVIP

摘 要 本文首次在国内合成了新型抗抑郁药和戒烟药的原料药盐酸安非他酮，并研 究了其两步合成法的新工艺。第一步采用溴素法和溴化铜法两种溴化方法，以间 氯苯丙酮为起始原料制备关键中间体a一溴代间氯苯丙酮；第二步采用了四丁基 碘化铵作催化剂，n一溴代间氯苯丙酮与叔丁胺在低温条件下进行胺化反应，再 经氯化氢气体酸化制备盐酸安非他酮。对各反应的合成工艺进行了优化研究，确 定了各自的最佳工艺条件，并对各产品进行了定性定量分析。 ，单质溴对间氯苯丙酮进行溴化时，以四氯化碳作反应溶剂，微量无水三氯化 铝作催化剂，采用较低的反应温度，既可以提高反应收率又能减少连串副反应产 物的生成，弥补了传统的溴素法不能同时得到高纯度和高收率产物的缺陷，是一 条比较理想的改进合成路线。 首次采用了高选择性的溴化铜作间氯苯丙酮的溴化剂，在混和溶剂乙酸乙酯 ／三氯甲烷中于回流温度下反应，可以得到纯度好、收率高的a一溴代间氯苯丙 酮。该路线工艺简单，反应平稳，反应副产物易分离并可回收再利用，是一条有 实用价值的C1一溴代问氯苯丙酮的合成路线。 n一溴代间氯苯丙酮与叔丁胺反应制备盐酸安非他酮，选择了高效率催化剂 四丁基碘化铵，同时将酸化方式由浓盐酸酸化改为氯化氢气体酸化，明显提高产 品收率和纯度，省略了原合成方法中必需的粗品重结晶提纯，简化了操作步骤， 在国内是一种首创合成方法，具有较好的应用前景。 经条件实验的优化，得到溴素法合成n一溴代间氯苯丙酮反应的最佳工艺条 件是：间氯苯丙酮与单质溴的投料摩尔比1：1，催化剂用量1％(质量百分数)， 反应温度10～206C，液溴滴加时间1小时，在该条件下，n一溴代间氯苯丙酮的 粗产品纯度为98．83％，纯品收率达到96．o％以上。 通过均匀实验设计和数据回归计算，得到溴化铜法制备a一溴代间氯苯丙酮 反应的最佳反应条件为：间氯苯丙酮与溴化铜的投料摩尔比1：1．86，乙酸乙酯／ 三氯甲烷混和溶剂(V：V=l：1)用量100ml，间氯苯丙酮加料时间lh，在该条件下， d一澳代间氯苯丙酮的粗产品纯度达到97％以上，经计算后纯品收率达到99．3％ (以溴化铜计)或91．9％(以间氯苯丙酮计)。 经过均匀实验设计和单纯形优化实验得到盐酸安非他酮合成反应的最佳工 艺条件为：n一溴代间氯苯丙酮与叔丁胺的投料摩尔比l：5，催化剂用量4％，反 应温度0～5。C，保温反应时间24h，在此条件下，盐酸安非他酮的收率达到94．2％， 其纯度为99．86％。V 关键词：盐酸安非柱面；。一溴代间氯笨葛酮；问氯苯芦晌；巍溴化 X Ⅱ Abstract This onthenew study of paper technique of two-stepsynthesis bupropion the first hydrochloride．In step，thekey was from USe synthesized ofbromineor bromideas m-chloropropiophenone by cupric the brominatingagent．Insecond reactedwith amineat