盐酸左布诺洛尔的合成分析及哌嗪双取代化合物的合成分析.pdfVIP

第一部分 盐酸左布诺洛尔的合成研究 O/OL大贷‘切了一夕付了公丈 摘 要 盐酸左布诺洛尔 (S-5-[3-[(1,l-dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihy dro-1(2H)-Naphthalenone)是一种0一阻滞剂类药物，目前主要用于青光眼的治疗。 因为该药具有营养视神经，保护视功能及用药量小、药效长、不易产生耐药性等特 点，成为青光眼患者的首选良药。但其合成在国内尚未见文献报道，国外最早由 CharlesF.Schwender等于1970年报道其外消旋体的合成;1993年LarsOlsen等首 次对其消旋体进行拆分;1995年AlbertoStampaDiezDelCorral首次报道左布诺洛 尔的直接合成法。 盐酸左布诺洛尔的合成主要有三条路线。本文参考有关文献，采用直接法合成 左布诺洛尔，然后成盐:。-轻基蔡满酮与R一环氧教丙烷在碱性条件下，加入相 转移催化剂进行反应，生成手性中间体S-5-(2,3一环氧丙氧基)一。一蔡满酮粗品，不 经分离直接与叔丁胺加热回流，可得S-5-[3-(叔丁基胺)-2-9基丙氧基]-3,4-二氢 -1(2H)一蔡满酮粗品，不经纯化直接在乙醇溶液中，10℃以下成盐酸盐，乙醇重 结晶得盐酸左布诺洛尔晶体，产率60 ，比文献提高了9个百分点。25℃乙醇溶 液中，比旋光度为一191,测得旋光度为一18.10，光学纯度大于95%。结构由元素 分析、红外光谱、核磁碳谱氢谱、质谱和旋光测定确证。该方法优点是数据稳定， 具有可重复性，且不用手性拆分，步骤简单，操作较简便，容易掌握，节省资金， 适合工业生产。 本文与文献相比主要是，简化了后处理步骤;提高了反应收率60%(文献报道 为51%和18.2% );同时很好的保持了化合物的立体构型，比旋光为一190，光学纯 度达到95%以上。后处理过程中，主要是省去了反复酸化和碱化过程及上述过程中 的多次萃取、干燥步骤，从而减少了产品的流失，使收率提高，这为工业生产提供 了可能的更为简便的操作方案。 关键词:盐酸左布诺洛尔 p一受体阻滞剂青光眼合成 粼 大夕颐士李fi讼戈 Abstract Levobunololisakindofnoneardioselective0-blockers,Englishname:S-5-[3-[(1,1 -dimethylethyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1(2H)-Naphthalenone.Ithave beenusedtotreatglaucomaandocularhypertensionmainly.Becauseitcanprotectthe functionofopticnerveandnourishopticnerve,atthesametimeithasalongeffectand smalldosesoitisthefirstchoicedrugforglaucomaandocularhypertensionThe synthesisoflevobunololwasreportedin1970byCharlesF.Schwender.Theygotthe racemeofbunololatfirstandthenbunololwasfirstlyresolutedwithchiralcolumnof HPLCbyLarsOlsenin1993.In1995thedirectsynthesisoflevobunololwasreported byAlbertoStampapiezDelCorralfirstly. Therearethreemainroutestosynthesislevobunololonpaper.Inthisthesis, levobunololwasgot妙 followingroute:R-chloroepoxypropanereactwitha- hydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-NaphthalenonedirectlyonthepresenceofNaOH/H20 solventandph