药物毒代动力学研究技术指导原则20140513.pdf

附件6 药物毒代动力学研究技术指导原则 一、 概述 毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的 全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释 1）。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解 释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学 参数特征。 毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在： （一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性 反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性 别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的 动物种属选择和用药方案的合理性。 （二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。依据暴 露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于 为后续安全性评价提供量化的安全性信息。 （三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设 计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。生物制品的毒代动力 学研究可参考本指导原则（注释 2）。 — 53 — 二、基本原则 毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP ）（注 释 3）。 毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试 验。开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以 获得相应的毒代动力学数据（注释 4）。 三、基本内容 （一）暴露量评估 毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露 量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。伴随毒代动力学研究所 用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。由于毒性试验中通常采 用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。选择单性别动物时 应说明理由（注释5）。 暴露评估应考虑以下因素（注释 6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、 受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学 作用。在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水 平的受试物和/或其代谢物。对于血浆蛋白结合率高的化合物，用游离 （未 结合）浓度来表示暴露更为合适。 暴露评估中需关注血浆或体液中代谢物浓度的情况有：1）受试物为 “前体化合物”且其转化生成的代谢物为主要活性成分；2）受试物可被 代谢为一种或多种具有药理或毒理活性代谢物，且代谢物可导致明显的组 — 54 — 织/器官反应；3）受试物在体内被广泛代谢，毒性试验仅可通过测定血浆 或组织中的代谢物浓度来进行暴露评估。 （二）毒代动力学参数 毒代动力学研究是通过测定合适时间点的样品浓度来计算动力学参 数的。暴露程度可用原型化合物和/或其代谢物的血浆（血清或全血）浓 度或 AUC来表示。某些情况下，可选择测定组织中的受试物浓度（见注释 7）。 用于评估的毒代动力学参数通常有： AUC 、C 、C 。某些试验可 0-T max (time) 考虑仅开展毒代动力学的监测或特征的研究（注释 8）。 （三）给药方案 毒代动力学试验的给药方案设计应完全参照毒性试验研究方案，包括 给药剂量、途径、动物种属选择和给药频率、周期等。为达到毒性反应的 最大暴露，应评估高剂量水平下受试物和/或其代谢物的暴露程度（注释 9）。 某些情况下，非临床试验中可能会采用与临床拟用药方式不同的给药 方式（如不同的给药途径、不同制剂）开展毒性试验，此时应依据暴露量 评估全身暴露是否充分。 （四）样品采集 伴随毒代动力学研究中，样品采集的时间点应尽量达到暴露评价所需 的频度，但不