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第二 第二章 药物代谢动力学 药物体内过程 机体对药物的处置 （disposition） 吸收(absorption) 分布 (distribution) 代谢(metabolism) → 生物转化 排泄 (excretion) 第一节 药物分子的跨膜转运 影响因素： 分子量、脂溶性、极性、解离度，pH 离子障（ion trapping） 离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，此种现象称为离子障（ion trapping） 第二节 药物的体内过程 一、吸收(absorption)： 定义 药物自用药部位进入血液循环的过程。 影响药物吸收的因素 体液pH ；吸收部位生物膜面积；膜两侧药物浓度梯度；给药部位血循环情况；给药途径；在胃肠中崩解程度；药物分子量大小；脂溶性大小；极性大小和药物的pH等。 首关消除(first pass elimination) 某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的一种现象。也称首关代谢、首关效应或第一关卡效应。 如硝酸甘油口服 首关消除高，则生物利用度低。 二、分布(distribution) 吸收入血的药物随血流转运至组织器官的过程 。大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。 药物分布规律 药物由静脉回流到心脏，从动脉先向体循环血流量相对大的组织器官分布，再转向血流量相对小的组织器官，最后达到各组织间分布的动态平衡。 1.血浆蛋白结合率 2.器官血流量 3.组织细胞结合 4.体液pH和药物解离度 5.体内屏障 三、代谢（ metabolism ;生物转化biotransformation） 定义：药物在体内发生化学结构和药理活性的变化，是药物在体内消除的重要途径。 后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加 部位：肝脏、胃肠道、肺、皮肤、肾 步骤： Ⅰ相反应（第一步） 氧化 还原 水解 极性增加 Ⅱ相反应（第二步）结合反应 极性进一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸 主要酶系：细胞色素P450酶系统（cytochrome P450 enzymatic system） 药酶的诱导与抑制： 肝药酶诱导（剂）：连续反复使用某些药物可使肝药酶数量增加、活性增强的现象，如巴比妥类 肝药酶抑制（剂）：如红霉素、异烟肼 自身诱导：药物本身就是它们诱导的药物代谢酶的底物，反复应用后，由于代谢酶活性提高，致使药物自身代谢加快 肝肠循环 胆汁排泄 肝肠循环 第五节 药量—时间关系 时量关系与 时量曲线 峰浓度(Cmax) 达峰时间(Tmax) 一、一次给药的药—时曲线下面积 二、多次给药的稳态血浆浓度 稳态浓度(Css) 按照一级动力学消除的药物，连续恒速给药或分次恒量给药，当进入体内的药物量等于消除的药物量时，血药浓度维持基本稳定的水平。 第六节 药代动力学重要参数 消除半衰期(t1/2, half life) 血浆药物浓度下降一半所需要的时间。 意义 确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t1/2 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量 预测连续给药达到稳态浓度或称坪值的时间，即需经过该药的4~5个t1/2才能达到。相反，停药后经过4~5个t1/2后，血药浓度约下降95％(消除时间) 定义：机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。 意义：反映肝肾功能 公式：CL=k Vd 单位 ml/min或L/h 绝对生物利用度 学习要求 掌握首过效应、酶诱导与酶抑制，肝肠循环、生物利用度、表观分布容积、一级动力学与零级动力学消除、血浆半衰期、稳态血药浓度、表观分布容积的概念； 药物与血浆蛋白结合的特性与意义； 半衰期的临床意义。 血浆清除率 CL 单位时间多少容积血浆中药物清除 L?Kg-1 ?h-1 表观分布容积Vd Vd = 房室模型 第七节 药物剂量的设计和优化 1、维持剂量（maintenance dose）：血浆药物浓度达稳态后，所补充消除的药量。 2、负荷量 （loading dose）：首次用药即达血浆药物稳态的量。 3、个体化治疗 恒比消除的药物，在剂量和给药间隔不变时，经5个半衰期可达稳态浓度。 提高给药频率或增加给药剂量均不能提前到达稳态浓度，只能改变体内药物总量或峰浓度与谷浓度之差。 静脉恒速滴