体制素类似物在微胞环境中之构型比较 - 朝阳科技大学.pdf

體制素類似物在微胞環境中之構型比較   體制素類似物在微胞環境中之構型比較 蔡一誠 陳政佑 賴其良 劉智鈞 錢偉鈞* 朝陽科技大學應用化學系 摘要 為了瞭解體制素類似物與跨膜受體 SSTRs的結合，我們以三種體制素類似 物在微胞環境中的相互作用來研究，所選的三種體制素類似物分別為 Vapreotide ， Lanreotide 以及Octreotide 。透過核磁共振光譜與分子模擬的方式 研究其構型變化。以 PFG-NMR 光譜來探測蛋白質與微胞之作用，藉由此脈衝磁 場梯度技術量測所得之擴散係數，可用以計算胜肽分子與微胞作用達平衡時之結 合常數。所測得之結合常數大約為 6.0x102 M-1 這意味著此三種體制素類似物與 微胞結合的反應都是自發的。 關鍵字： 核磁共振光譜、受體選擇性、擴散係數、體制素類似物 壹、簡介 1-1 體制素 (Somatostatin) 體制素 (Somatostatin)最初被發現是在 1968 年，Krulich 等人研究大鼠下丘腦裡的 抑制生長激素釋放因子(growth hormone release inhibiting factor)分布狀時，偶然間發 現一種抑制生長激素釋放的物質。到了 1973 年，Brazeau 等人從羊的下丘腦將體制 素分離提純出來，體制素是一個天然的荷爾蒙，它以兩種型態存在，第一種是 Somatostatin-14 (SRIF-14) ，由 14 個胺基酸所組成的環狀胜肽；第二種是 Somatostatin-28 (SRIF-28) ，由28個胺基酸所組成的環狀胜肽。 體制素是由神經內分泌細胞、免疫細胞所生產 ，針對神經元、神經遞質、甲狀 腺、生長因子及細胞因子作用的調節功能胜肽 (1) ，廣泛分布於腦組織、胰腺及腸胃道， (2-4) 少數分布在甲狀腺、頜下腺、腎上腺、前列腺、胎盤、腎臟、肝臟及膽囊等組織中 。 體制素在體內這樣廣泛性的分布使其具有廣泛 生物活性，例如能抑制生長激素、促 甲狀腺素、胰島素、胰高血糖素及胃泌素等。 此外，體制素還能改變肝臟的血流動力學狀態，加上抑制胰腺外分泌和胃酸分 泌作用，使其能應用於治療門靜脈高壓、上消化道出血和胰腺炎等疾病。近期研究 又發現體制素及類似物具有抑制細胞增生的活性 (5,6) ，最引人注意的是對生長激素 瘤、胰島素瘤、胰高血糖素瘤的抑制作用，更 進一步的研究發現，除了對大多數具 有神經內分泌功能的腫瘤有抑制作用外，對普通的實體腫瘤也有效果，如胃癌、結 腸癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、黑色素瘤等 (7,8) 。 31 朝陽學報第十五期 1-2 體制素受體（ SSTR ） 體制素能發揮多種生物活性是透過體制素與目標細胞膜上的受體所鍵結而有所 作用，此受體即為體制素受體。 Reubi 等人發現體制素受體存在於腦、軟腦膜、前乳 頭體、內分泌與外分泌胰腺、胃腸黏膜及免疫細胞中。體制素受體屬於 G-蛋白偶聯 受體家族，由七個跨膜α螺旋結構、細胞外- N 末端和細胞內 C 末端的片段及連接這 些結構的細胞內外環共同組成。SSTR 共有五種子型圖( 1) ，分別為SSTR1-5 ，其中 SSTR2又存在著 SSTR2A和 SSTR2B 兩種變異體。五種 SSTR的胺基酸序列均已知， 相互間有 45%-50%的相似性，而其中 SSTR1 與 SSTR4 、SSTR2 與 SSTR5的胺基酸 序列有許多的相似性，所以他們