21癌基因与抑癌基因.PPT

Chapter 16 Oncogene, Anti-oncogene and Growth Factor 肿瘤（tumor）是指细胞在致癌因素作用下，基因发生了改变，失去对其生长的正常调控，导致单克隆性异常增生而形成的新生物。这种新生物常形成局部肿块，因而得名。 根据肿瘤的生物学特性及其对机体的危害性的不同，肿瘤可分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类。 良性肿瘤生长缓慢，与周围组织界限清楚，不发生转移，对人体健康危害不大。 恶性肿瘤生长迅速，可转移到身体其他部位，还会产生有害物质，破坏正常器官结构，使机体功能失调，威胁生命。 二、癌基因理论的确立 Peyton Rous and Rous sarcoma virus 1966年诺贝尔奖授奖仪式上 生理学或医学奖评定委员会委员 G.克莱因教授致词 那是1910年。那时刚刚了解，每个个体细胞都通过分裂而来自其他细胞；癌细胞的分裂方式与正常细胞完全一样，不同之处仅在于它们往往肆无忌惮地侵入正常的组织屏障。 那时也刚刚认清，某些传染病是由一些小得在光学显微镜下看不见、并能通过细菌通不过的超滤器的生物所引起。这些生物称为滤过性“毒物”或病毒。 就在那时和那时前后，现代生物学尚未建立，人们还不能设想看不见的病毒与癌细胞的自行其是的生长之间会有什么关系。 大约就在这个时候，洛克菲勒研究所30岁的研究人员劳斯进行了一些实验，这些实验乍看起来有点生拉硬扯。他把一只母鸡身上的恶性结缔组织(肉瘤)制成无细胞滤液，并把它接种入健康的鸡体内。 结果是令人惊讶的，接受滤液的个体也患上了与上述母鸡完全一样的肿瘤。（说明：？） 1932年，Shope发现，野生棉尾兔的皮肤肿瘤也可借助无细胞滤液传播。 把这些实验联系在一起，劳斯第一个想到正常细胞之变成癌细胞不一定是个突然的过程；那些原来作为整体一部分的细胞可能通过若干步骤，逐渐变成独立的自行其是的癌细胞。 劳斯把这个过程称为“肿瘤进展”，在这个过程开始时，潜在的癌细胞处于“休眠”状态。被化学因子、病毒或激素刺激唤醒之后，他们就采取一种更加无法无天的生活方式。 劳斯关于肿瘤进展的发现很快在许多实验系统内得到证实。 另一方面，他的病毒理论则备受怀疑。一般认为，病毒病都具有传染性，而癌症不能传染；这种说法如此根深蒂固，所以人们往往把各种病毒原性肿瘤解释为不可思议的例外。 到1950年，情况有了迅速改变。由于微生物遗传学的发展，发现某些病毒能将自己的部分遗传物质注入细胞内而不杀死细胞或抑制其增殖。这样引入的病毒物质可以整合到受体细胞的基因中，并且其行为就如同新的遗传因素一样，引起某些细胞特性的永久性改变。 重新估计了病毒概念之后，就有可能了解病毒怎么会将正常细胞循规蹈矩的行为改变为特见于癌细胞的恶性增生。 Rous病毒是一种急转化逆转录病毒(acute transforming retrovirus，RNA病毒 ) 追踪研究逆转录病毒致癌的线索，Bishop等人于1980年提出了癌基因假说。 根据这一假说，引起Rous鸡肉瘤等的逆转录病毒的基因组中存在有致癌基因，即病毒癌基因，v-onc。 该癌基因来源于正常细胞基因组中的部分序列，即逆转录病毒中的致癌基因序列是在进化过程中从宿主细胞基因组中获得的。 根据来源分为病毒癌基因与细胞癌基因两类。 病毒癌基因（virus oncogene,v-onc）：是一类存在于肿瘤病毒中、能使靶细胞发生恶性转化的基因。 病毒癌基因不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。 细胞癌基因(cellular-oncogene, c-onc)：存在于正常细胞基因组中的癌基因，又称原癌基因（proto-oncogene, pro-onc）。 原癌基因的特点 广泛存在于生物界中； 基因序列高度保守，为持家基因(house-keeping gene)； 作用通过其产物蛋白质来体现 正常情况下表达水平很低; 被激活后，形成致癌性的细胞转化基因。 v-onc与c-onc 的不同 v-onc不含内含子 v-onc与c-onc的核苷酸序列不完全相同 v-onc丢失了原癌基因两端的某些调控序列，而在病毒高效启动子作用下有较高的转录活性。 二、癌基因的产物与功能 突变的Ras癌基因蛋白质被锁定在激活状态 （二）获得启动子与增强子 指来源于病毒等的启动子或增强子插入到细胞癌基因的附近或内部而使其开放并异常转录。 如鸡白细胞增生病毒引起的淋巴瘤，就是由于病毒的DNA序列整合到宿主细胞c-myc基因附近，成为该基因的强启动子，导致c-myc基因过强表达。 DNA甲基化的生物学意义 控制基因表达 甲基化范围与基因表达程度呈反比。 DNA甲基化能关闭某些基因的活性 去甲基化则诱导了基因的重新活化和表达