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熵变：结合后转动自由度受阻。刚性分子与受体的结合构象变化较小，更有利（RO5) 药效团（pharmacophore) Ehrlich最早提出，产生特定药理作用所必需的物理化学特征及其空间分布。抽象概念，特定原子的特定空间位置。 与药物活性有关的三维图像集合，具有相似的三维结构（构象、空间排列、空间距离） 与相同受体有相同的作用部位，产生相同作用 Feature: 氢键给体，氢键接受体，正电荷中心，负电荷中心，疏水中心，芳环质心 各个特征之间的距离和取向（氢键和芳环平面） 从一组活性化合物（10）中总结提炼出：刚性（半刚性，或晶体结构）?结构叠合，共有的药效团特征存在于叠合的结构中（HTS，FBDD的苗头化合物）?生成模型?检验模型 药物由适宜的骨架连接并支撑着必需的药效团，在发现活性分子的基础上的骨架变换 优势结构（privileged structure) 甾类steroide 苯并氮卓benzepine 苯基二氢吡啶pyridine 苯并螺环 药效团设定标准： # features, =3 and =6 =1 rings =2 COOH Normal features：-NH2,-CONH2,-OH, -C=O, -SO2-, -SO2NH2, -COOH, HCONH2-, -COO- 脒amidine 胍carbamidine 脲carbamide 吡咯pyrrole 吲哚indole 噻唑thiazole 基团变化与活性 碱性/酸性基团：-SO3H, -PO3H2, -COOH溶解度增加，不易穿越细胞膜; 碱性基团有胺，脒，胍，含氮杂环 酰基：可能参与机体/病原体的酰化反应 烷基：溶解度，分配，离解性，氧化还原，代谢等。甲基：脂/水溶性增加 卤素：F连接于分子易代谢的部位。CF3体积与Cl接近，活性不同。Cl增加分子脂溶性、位阻作用和吸电子性的代谢稳定。Cl/Br一般在芳香环上，脂肪链上可离去成为亲电试剂；I较少。 羟基：改变物理性质，改变活性的特异性。可形成氢键，可转化为醌参与氧化磷酸化 巯基/二硫基：较少应用。巯基亲核性强，发生michael addition。二硫基见环肽药物 醚基/硫醚基：形成氢键。 硝基：化疗，酶促还原为氨基。降低溶解度，pKa, 增加脂溶性，偶极矩，t1/2。 药效构型 药物与受体结合时，立体结构与受体的互补性越好，活性越强。 空间距离 构型 构象 雌二醇，雌激素受体 E-己烯雌酚 Z-己烯雌酚 仅E构型有效 药效构象 构象异构体：同一个分子内各原子和集团的空间位置不同 Conformation： Preferential / Pharmacophoric 受体与酶的作用部位有立体专一性 被受体识别并与受体结构互补的构象产生活性 反式 优势构象，也是药效构象 扭曲式 反式a 儿茶酚环垂直于 C-C-N构成的平面 优势构象 反式b 儿茶酚环与 C-C-N共平面 药效构象 反式b-A 反式b-B 药效构象 以靶标蛋白为给定三维坐标系下： 反式b-A 的构象等效物 活性低 反式b-B 的构象等效物 活性高 儿茶酚环沿蓝轴旋转180o 儿茶酚环沿蓝轴旋转90o 合成两个半刚性类似物证明活性构象 毒性基团 亲电性基团：具有化学反应性，如b-卤代乙胺，磺酰脂，环氧乙烷，乙烯亚胺，a,b-不饱和酮/酯，可用作化疗，不可用于药效药物，可与人体正常的酶/核酸/蛋白发生共价结合，例如亲核取代，迈克尔加成等。 代谢诱导生成毒性基团（表5-2）：可引起染色体突变（诱导细胞分化的药物可能致畸，维甲类）、肝毒性、心脏毒性（抑制hERG?心律失常，心脏猝死) Retinoic acid, 治疗早幼粒白血病/牛皮癣，致胎鼠畸形发育 Astermizole, 治疗过敏性鼻炎，后发现抑制hERG K+ ion channel, 1999停用 IV. 定量构效关系 Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) 研究化合物的活性与其结构特征的关系，用数理统计方法研究活性与结构的量变规律 2D QSAR (1960s): 不能研究与受体3D空间作用的情况，不能研究构象与构型的问题 Hansch-藤田稔夫(物化参数线形加和） Free-Wilson（取代基的活性贡献+母体化合物的生物活性） Kier(分子连接性） 3D QSAR (1988s): 以药物和受体的三维结构特征为基础，反映药物分子与受体作用的能量变化和构象（计算机辅助药物设计） Hopfinger 分子形状分析 Crippen: distance geometry Cramer: Comparative molecular field analysis, CoMFA 基本要求：了解基本原理 Hans