1015激素不同.ppt

激素治疗的选择 辉瑞公司甲强龙西乐葆北京产品组 高级地区经理 肖望生 糖皮质激素的特性——理解其在机体中所担负的角色 Alan Munck认为:肾上腺释放的糖皮质激素维持着机体的“自稳系统”和“防御反应”. 如果皮质激素分泌过低,炎症反应趋向于严重扩大,因为没有负反馈机制来保持自身平衡状态; 反之,皮质激素过量,生存机制可能不会激活或会失效,可能会遭受难以抵抗的感染或愈合不良. 激素正向作用－临床应用,解决问题负向的不良反应—注意避免和处理 如何对待激素临床应用的问题？ 生理特点和药理作用 作用机制*** 药理作用和不同激素的临床选用 糖皮质激素的特征 24小时的生理分泌节律,早8点最高,午夜12点最低 特殊的生物学活性作用 特殊组织内合成 释放到血液中:作用于远端靶器官. (通过与白蛋白、转运蛋白结合以及有活性的游离状态存在) 一、代谢方面：糖皮质激素的功能是保持经常有足够数量的葡萄糖存在以维持脑的活动。 糖代谢: 升高血糖 蛋白代谢: 负氮平衡 脂肪代谢: 脂肪重新分布 水,电解质代谢: 储Na排Ca 二、其他方面： 对血细胞的影响, 对循环系统的影响, 在应激反应中的作用 糖皮质激素的作用机制 胞浆中的激素受体（cGR）介导 1 、GC-GR复合物调节基因转录——经典途径 2、1 GC-GR复合物介导的非基因作用 细胞膜受体(mGR)介导的生化效应 大剂量糖皮质激素和低亲和力受体 大剂量糖皮质激素快速起效的生化效应 Frank Buttgereit 研究小组于1998年提出了一项新的假说： 认为大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效的机制为： 大量的GC溶解于细胞膜、线粒体膜等双层脂质膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制Ca2+离子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+ 浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持 这个假说已为许多后续研究所证实 大剂量糖皮质激素和低亲和力受体 研究背景 生理及应激浓度GC的作用由GRH介导 (GRH的Kd为 　10-8 ? 10-9 M) 病理情况下(如创伤、休克、多脏器功能衰竭等) GRH减少，靶细胞对GC反应性降低。但临床大剂量GC冲击治疗往往有效 GR功能不全与GRL 正常情况下，只要一半GR与GC结合就已能满足机体的需要 药理剂量的GC主要通过低亲和力GR（GRL）而发挥作用 GR显著减少时，GC只能通过GRL发挥作用，所以需要大剂量GC 糖皮质激素的临床选择和使用 药理作用 抗炎:抑制炎症细胞向炎症部位移动,（淋巴细胞、粒细胞、巨噬细胞）,抑制前列腺素、白三烯合成,减少毛细血管通透性,减轻红、肿、热、痛,减少胶原生成、肉芽组织生成 抗休克作用:减少小动脉痉挛,改善微循环,减少心肌抑制因子形成 抗毒作用:减少机体对内毒素反应.抑制下丘脑对致热原反应/白细胞致热原反应 免疫抑制作用: 巨噬细胞对抗原的吞噬作用↓,淋巴血细胞增殖↓,淋巴细胞破坏↑,体液免疫↓ 脂质过氧化的抑制（ 30mg/kg--神经保护）: 对造血系统的作用:阻碍红细胞被吞噬→Hb正常,促白细胞从骨髓释放→wbc↑,抑嗜酸细胞从骨髓释放→ Ec↓,血小板↑,纤维蛋白↑ 对心血管系统作用:心肌耗氧量↓心输出量↑血管对儿茶酚胺反应性↑微循环血管收缩维持血压正常 消化系统-刺激消化腺的分泌-提高食欲、促进消化 其他:对中枢神经系统 / 控制一系列激素和 介质的分泌. 皮质激素的开发 常用糖皮质激素药理学特性比较 甲强龙特殊作用－神经保护作用（抑脂质过氧化） 动物试验证实: 最佳作用剂量:抗脂质过氧化方面的最佳作用 甲强龙 30mg/kg 唯一有人体大规模实验: NASCIS系列研究（全美急性脊髓损伤研究组） 动物试验证实: 最佳作用剂量:抗脂质过氧化方面的最佳作用 甲强龙 30mg/kg (有大型试验) 地塞米松 15mg/kg (?) 最佳作用强度: 甲强龙 地塞米松. 氢化考的松无此作用 对HPA轴的抑制（最佳抗脂质过氧化作用强度剂量） 抑制强度: 地塞米松 是 甲强龙: 25倍;