2毒物动力学4.ppt

静注染毒的时量曲线一般无潜伏期。 （一）基本概念 1、速率类型：按化学物在体内转运或转化的速率不同分： 2、房室模型（compartment model） 是按照动力学的特点将机体分为若干部分，每个部分叫做房室，用以描述毒物在体内的分布状态，并因此推导出代谢动力学的有关参数和数学方程。 一室开放模型时量曲线： 多房室模型由一个中央室和若干个周边室相互连接而成。 -中央室多由血液及供血丰富、血流通畅的组织、脏器组成，如细胞外液、心、肝、肾、腺体等。 -周边室则由供血量少、血流缓慢或化学物不易通过的脏器如静止状态的肌肉、脂肪、骨、皮肤。 封闭式模型 如化学物进入机体后仅在各房室间转运、而从不从机体排泄或代谢转化的，称为封闭式模型 开放式模型 如毒物以各种途径、不可逆地从机体排泄或经历代谢过程的，称为开放式模型，大多数毒物符合开放式模型。 将毒物体内过程同一些生理、生化参数之 间建立数学联系，有助于阐明毒物体内过程。 预测在靶组织中毒物原型或其活性代谢物的剂量。 3. 表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd） 指在体内达到动态平衡时，根据体内毒物量（D）与血毒物浓度 （C）的比值，表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体液容积，（单位用L 或L／kg表示）。 Vd＝D（体内毒物量）／C（血毒物浓度）， Vd＝D0（静注毒物量）／C0（零时毒物浓度） 4. 消除速率常数（elimination constant，Ke） 表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被消除的百分率表示（单位为h-1 ） 。 Ke值大，说明消除速率快。 5. 清除率（clearance，CL） 清除率是指在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即单位时间血中毒物清除量，单位为L/h或L/(h·kg)。 按清除途径不同，可有肾清除率（CLr）、肝清除率（CLh）。血浆清除率则是肾和肝清除率的总和。 CL＝Vd·Ke 或 CL＝D／AUC 6. 生物利用度（bioavailability，F） 又称生物有效度。是指毒物被机体吸收利用的程度。经口生物利用度指经口染毒的AUC与该毒物静注后的AUC的比值，以经口吸收百分率表示。 F＝（AUCpo／AUCiv）×100％ 7. 房室概念 房室模型是按照动力学的特点将机体分为若干部分，每个部分叫做房室，用以描述毒物在体内的分布状态，并因此推导出代谢动力学的有关参数和数学方程。 参数 缩写 公式 单位 代表意义 消除半减期 t1/2 min、h、d 毒物消除速度 曲线下面积 area under curve AUC mg/L.hr-1 机体对毒物吸收程度和速度 表观分布容积 apparent volume of distribution Vd Vd＝D／C或 Vd＝D0／C0 ? L或L／kg 毒物分布情况 消除速率常数 elimination constant Ke ? ? 毒物消除快慢 清除率 clearance CL CL＝Vd·Ke或 CL＝D／AUC L/h或L/(h·kg) 单位时间毒物消除的量 生物利用度 bioavailability F F＝（AUCpo／AUCiv）×100％ ? 机体吸收毒物程度 ? ? t1/2=0.693/Ke AUC=C0/Ke 二、生理毒物动力学模型 教材65页 physiological toxicokinetics； physiologically based toxicokinetics，PBTK 房室模型的缺点: 组成模型的基本单位“房室”，仅仅是一个数学上的抽象概念，缺乏实际的解剖学、生理学意义。 生理毒物动力学模型基于以下的思路： ①毒物的理化性质；②机体的生理、生化状态。 * * 第三节 毒物动力学 （Toxicokinetics） 概述 1. 定义：毒物动力学是以速率论的观点出发，用数学模型分析和研究外源化学物数量在生物转运和转化过程中的动态变化规律。 教材61页 毒物动力学（toxicokinetics）是研究机体对化学毒物的作用（ADME过程）和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的量。 毒物效应动力学（toxicodynamics）研究在靶器官中化学毒物或其活性代谢物与大分子（靶分子）的作用，及其所引起的局部的或整体的毒性效应。 概述 2. 目的： ①有助于毒理学研究的设计（如剂量和染毒途径）； ②通过对暴露、时间依赖性