新型抑制胃酸药物的研究现状及进展.pdfVIP

·284 · 华北国防医药2006年8月第18卷第4期 MedJNatDefendingForcesinNorthChina,Aug.2006,Vol.18,No.4 ·1古床 药 学 · 新型抑制胃酸药物的研究现状及进展 韩英 (北京军区总医院消化内科，北京100700) 关健词:制酸药;药理学，临床;研究进展 目前PPI类制剂的治疗效果似乎没有进一步提高 中图分类号:R975.2 文献标识码:A 文章编号:1009-0878(2006)04-0284-02 的余地，此类制剂的化学结构、作用方式以及药代动力 随着胃酸分泌的生理研究以及酸相关性疾病(如 学均无明显差异，因此新的酸拮抗剂应运而生，例如胃 胃食管反流、消化性溃疡)的病生理研究的不断深人， 泌素、CCK2受体拮抗剂以及钾竞争性酸拮抗剂(P- 对抑制胃酸药物的开发研制亦不断进展。胃酸拮抗剂 CABS)等 ]〔‘。目前正在研制中的新型抑酸药物(见表 从药理学角度可分为中和胃酸制剂、壁细胞刺激阻滞 1)克服了PPIs的局限性。 1 PPIs分类新进展 剂、改善豁膜防御以及抑制质子泵功能制剂。质子泵 抑制剂(PPIs)通过抑制酸分泌的最后一个环节达到抑 PPIs经吸收后，转变为苯咪达哇类 (Benzimid- 酸目的，因此是 目前最强有力的酸分泌抑制剂。现有 azoles)，半衰期90一120分钟。在半衰期间内，药物聚 PPIs类抑酸药物的局限性体现在以下3个方面[1l:① 集在壁细胞的酸性环境中，并在此转变成有活性的次 服药后达峰时间长。摄人治疗剂量的PPIs类抑酸药 磺酞胺(sulphenamide)。该物质与H+,K十一三磷腺昔 物后3-5天才能达到最大抑酸效果，因此在此期间患 酶中关键的半胧氨酸残基形成非竞争性的共价二硫键 者需要继续应用其他抑酸剂，如HZ一受体拮抗剂或抗酸 (不可逆)。由于该结合物的不可逆性，每次用药后总 药物。)PPIs用药次数多，即使按推荐剂量每 日2次 有一定比例的H十，K+一三磷腺昔酶泵处于抑制状态。 服药也不能达到全天24小时抑制胃酸分泌。应用PPI 随着连续每日用药，通常4天后达到抑制的稳定状态。 治疗的患者常发生 “夜间酸突破”(nocturnalacid 已知的PPI药品都具有与半胧氨酸813结合的二硫 breakthrough)，并且出现临床症状。因此，对新的抑酸 键，而半胧氨酸813易于出人胃腔表面。 剂而言，达到24小时全天候抑酸功效是很重要的特 最近，两种新的PPI药品在开发研制中[t1:依莱拉 性。③抑制胃酸效果存在明显个体差异性。PPIs类分 哇(Ilaprazole,IY-81149)和泰妥拉哇(Tenatoprazole)o 解代谢是经肝细胞的色素P450酶，主要是细胞色素 小鼠反流性食管炎模型研究证实，依莱拉哇的抑制酸 P450-2C19。部分个体(3%的白种人和大约15%的东 分泌作用明显优于奥美拉哩(Omeprazole)，但目前尚 亚人)有细胞色素P450-2C19基因突变，导致HIS类 无临床研究资料。目前临床应用的PPI均具有苯咪达 清除减弱，此类个体被称之为 “低代谢者”(poorme- 哇(Benzimidazoles)，而泰妥拉哩(Tenatoprazole)(TU- tabolizers)。基于上述原因，导致某些患者在PPIs类药 199)则为一种新的化学结构，其特征为具有咪哇嗜吮 物作用方面有差异性以及出现难以预料的治疗反应。 的骨架结构，而该结构与其血浆半衰期延长(7小时) 有关。药代动力学研究表明，与已知的PPI药品半衰 表 1 抑制胃酸的新药 期(例如1-2小时)相比较，泰妥拉哇的血浆半衰期明 新药目录 举例 研究现状 显延长(5-7小时，与剂量有关)，血浆半衰期延长则 质子泵抑制剂 Ilaprazole II期试验 可能更长久地发挥抑酸作用。在18名健康志愿者中， Tenatoprazole II期试验 泰妥拉哇40mg的抑酸效果优于埃索美拉