明显抑制癌细胞dna合成.ppt

第十章 抗肿瘤药Chapter 10anti-neoplastic agents Section I Introduction 肿瘤是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，破坏了原来器官结构，有的可以转移到其它部位，危及生命。肿瘤可以分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，良性肿瘤对人体健康影响较小，而癌症则是一类恶性肿瘤。 Cancer意螃蟹。无限制地向外周扩散、浸润。正常细胞变为癌细胞后，人体无法约束它，产生所谓“异常增生”。异常增生是相对于细胞正常增生而言。人体细胞有一个生长、繁殖、衰老、死亡的过程。老化细胞死亡后就会有新生细胞取代它，以维持机体组织和器官正常功能。但是这种正常细胞增生是有限度，而癌细胞增生则是无止境的。正是由于这种恶性增生，使人体大量营养物质被消耗。同时，癌细胞还能释放出多种毒素，使人体产生一系列症状。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，最后导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热及脏器功能受损甚至死亡，后果极为严重。 抗肿瘤药的应用趋势 1.从单一治疗向综合治疗 2.从单一药物到联合用药 3.从姑息治疗向根治治疗 4.从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物 抗肿瘤药物的分类 Section II 直接作用于DNA的药物Agents Directly Acting on DNA 一、烷化剂（Alkylating agents） 烷化剂属于细胞毒类药物，又称生物烷化剂(Bioalkylating Agents)，属周期非特异性药。 烷化剂对增生较快的正常细胞如骨髓细胞，肠上皮细胞等也产生抑制，有较严重的毒副作用，如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等，临床上多采用合并用药。 结构特点和生物活性 分子结构中具有活泼的烷化基团，在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子(DNA，RNA，酶)中含有丰富电子的功能基团(如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等)发生共价结合，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱配对错码，DNA分子的链发生断裂, 造成DNA结构和功能的损害，丧失活性，最终导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。 烷化剂的分类 烷化剂按化学结构可分为：氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、三氮烯咪唑类和肼类。 （一） 氮芥类 氮芥类是β-氯乙胺类化合物。具有以下通式： R=脂烃基，称为脂肪氮芥；R=芳烃基，称为芳香氮芥。 1．氮芥类药物作用机制 脂肪氮芥碱性较强，在生理pH时，先生成亲电性的高活性乙撑亚铵正离子，极易与细胞中的亲核中心起烷基化反应，氮芥类主要通过在DNA上鸟嘌呤结构中7位发生烷剂化，与DNA交联，使DNA失活。 芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。 2．盐酸氮芥（Chlormethine Hydrochloride） 化学名：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐 盐酸氮芥是第一个在临床中使用的抗肿瘤药，仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒性很大。?? 氮芥类药物的结构修饰 ①制成芳香氮芥，减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高选择性。 例如苯丁酸氮芥(Chlorambucil) 用于慢性淋巴细胞白血病。 ②应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。例如美法仑(Melphalan)是用苯丙氨酸为载体设计的，主要用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌等。将美法仑结构中苯丙氨酸部分的氨基甲酰化，称为氮甲(Formylmerphan), 毒性低于美法仑，可以口服给药。 环磷酰胺的诞生 ③ 将氮芥基团磷酰化，由于磷酰基吸电子作用，使其成为体外无活性前药。从中筛选出环磷酰胺(Cyclophosphamide)是目前广泛应用氮芥类药物。异环磷酰胺(Ifosfamide)是环磷酰胺类似物，两者作用机制相似，抗瘤谱不完全相同。 ??? 3.环磷酰胺(Cyclophosphamide) 化学名：P-[N,N-双-(2-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。? 环磷酰胺(CTX) 机制：代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。非周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用。 应用：恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤等。 1．环磷酰胺含一分子结晶水，为白色结晶或粉末。失去结晶水即液化。 2．环磷酰胺可溶于水，水溶液不稳定，遇热更易被水解。注射剂为其灭菌结晶或粉末，溶解后应尽快使用。磷酰胺基易水解失效，应用：常制成片剂或注射粉针供临床使用。 3．碳氯键