右美托咪啶的器官保护作用 徐守才 赵海芳[ ] 右美托咪啶 .doc

右美托咪啶的器官保护作用 徐守才 赵海芳( 右美托咪啶( dexmedetomidine，DEX) 是美托咪啶的活性异构体, 是咪唑类衍生物, 是一种新型的高选择性高特异性α2肾上腺素能受体激动剂，其受体选择性(α2：α1 )为1620：1[1]。1999年美国药品与食品管理局(Food and Drug Administration,FDA) 批准应用于ICU短时间( ＜ 24 h) 镇静与镇痛, 近年来临床研究显示其还具有抑制交感活性、减少麻醉药物用量，稳定围术期血流动力学作用，突出特点是无呼吸抑制作用[2]。2009年我国食品药品监督管理局批准用于行全身麻醉时的诱导和机械通气时的镇静。此外，相关实验研究表明DEX对机体的重要脏器损伤具有保护作用，如对脑、心脏、肾脏、肝脏、肺脏、肠、睾丸及脊髓等均有保护作用。 对脑的保护作用 在大鼠短暂全脑缺血模型的基础上，Hoffman等首先发现DEX预处理能显著降低大鼠血清儿茶酚胺水平，改善其神经学和病理组织结果，并且呈剂量依赖性关系。α2受体阻滞剂( 阿替美唑) 可以消除此作用，证实了DEX的脑保护作用是通过α2受体产生的[3]。在蛛网膜下腔出血导致的脑前额皮质损伤过程中DEX通过抑制脑组织中儿茶酚胺释放和减轻血管痉挛起到保护作用[4-5]。DEX在海马皮层缺氧缺糖导致的损伤通过刺激a2肾上腺受体和诱导细胞存活减少caspase-3的表达来增加黏着斑激酶磷酸化 ，表现出预处理作用[6]。在动物全脑缺血再灌注( ischemia /reperfusion，I/R) 实验中，DEX作用于齿状回和海马部，通过降低脑组织中MDA的含量和降低NO及TNF-α水平，提高CAT和SOD活性，达到减少凋亡神经元数量，从而减轻神经的损伤，起到脑保护作用[7]。DEX剂量依赖性地阻止吸入性麻醉药异氟醚对于海马、丘脑、皮质的损伤，阻止其对长期神经认知功能的影响，抑制caspase-3表达，但阿替美唑可减弱这种神经保护作用[8]。在成人清醒开颅术中发现，DEX 可抑制高碳酸血症导致的脑血管扩张而产生脑保护作用[9]。DEX能减轻颅脑手术患者围手术期炎性反应，在减轻全身炎症反应的同时，也能抑制颅脑手术后促炎性细胞因子的过度诱导，对颅脑手术患者具有脑保护作用[10]。 对心肌的保护作用 围术期各种应激，手术操作及麻醉药物等都是造成心肌缺血的诱因，如何降低这些因素造成的心肌缺血成为临床麻醉师思考和急需解决的问题，而右美托咪定有降低应激反应和调节交感神经系统兴奋性的作用，从而能够有效预防心肌缺血。Okada 等发现在大鼠离体心脏模型中，DEX较对照组显著地降低了冠脉的血流，减少了梗死面积[11]。此后在小鼠心脏缺血再灌注实验中也发现， 右美托咪啶可明显减少心肌梗死面积[12]。与此同时一项Meta分析显示，DEX可显著提高心排出量，降低病死率、非致命性心梗和心肌缺血发生率，证明了DEX对非心脏手术患者的心肌保护作用[13]。Ibacache等在大鼠心肌缺血再灌注实验中发现，DEX预处理通过刺激促生存激酶的生成达到心肌保护的作用[14]。在猪的心肌缺血再灌注实验中发现DEX对心肌的保护作用可能是通过DEX直接作用于心肌而非通过神经系统的介导[15]。静脉注射DEX能减轻老年高血压患者围术期心肌损伤,对心肌有一定保护作用[16]。Dex可以有效减轻大鼠严重烫伤后的心肌损伤[17] 。DEX预处理可上调心肌缺血－再灌注损伤大鼠心肌Bcl-２ mRNA和蛋白表达，下调Bax　mRNA和蛋白表达，表明DEX在心肌缺血-再灌注损伤中有抗凋亡的作用[18] 。 对肾脏的保护作用 动物模型中，DEX减少利尿剂用量、减少肾脏神经的交感作用、降低抗利尿激素分泌和促进心房利钠肽释放，增加尿量和尿钠排泄，而产生利尿作用[19]。缺血再灌注（I／R）损伤是导致急性肾衰竭的主要原因，I／R 后用右美托咪啶处理（100μg／kg， 腹腔内注射）组显示正常的肾小球结构，肾小管细胞轻度水肿，肾损伤明显减轻，其机制是提高机体对肾损伤的耐受性[20]。DEX对脓毒症大鼠的肾功能具有一定的保护作用,能改善尿量, 减少炎性因子 ，降低血尿素氮和钠排泄分数，降低应激反应细胞因子的释放，从而减少肾衰竭的发生,提高脓毒血症大鼠的存活率[21-22]。在小鼠肾脏缺血再灌注损伤实验中，DEX可能通过α2肾上腺受体刺激细胞生存信号pAKT，减少细胞死亡和HMG蛋白B1的释放，随后抑制Toll样受体4信号肽从而达到肾脏保护的作用[23]。在家兔肠系膜缺血模型实验中发现DEX可能通过防止I/R相关细胞损伤而有益于家兔的肠和肾组织[24]。但是在DEX与S(+)氯胺酮对大鼠肾脏缺血再灌注损伤实验中Curtis等称DEX可能不能完全保护肾脏免受缺血再灌注损伤的伤害[25]。