胰岛素制剂的历史演变及发展状况.ppt

胰岛素制剂的历史演变及发展状况 重庆医药高等专科学校 朱照静教授 糖尿病 糖尿病作为一种严重的疾病已广为人知，它是目前世界各国的主要疾病之一。 伴随者寿命的延长和生活水平进一步的提高，糖尿病将成为21世纪对人类健康的主要危害。 应用胰岛素治疗糖尿病始于1922年，至今仍为治疗I型糖尿病的首选药物，具有不可替代的作用。 当2型糖尿病患者经饮食，口服药物不能维持适宜的血糖水平时，胰岛素亦作为最后的治疗选择。 胰岛素 胰岛素由胰岛β细胞分泌，刺激胰岛素分泌的主要因素是葡萄糖，胰岛素与敏感组织（肝脏、肌肉和脂肪）细胞表面的特异受体相结合发挥活性，对糖类等代谢起调节作用。 胰岛素能抑制肝中葡萄糖的生成，增加周围组织对葡萄糖的利用，使血糖降低。它还抑制脂肪分解，阻止酮体生成。 胰岛素是多肽类药物，对酸、碱、热和酶等敏感，口服或其它非注射途径给药后生物利用度明显降低以致失效。 目前临床上使用的胰岛素常用制剂主要为注射剂。 胰岛素 近年来，口服或其他便于使用的胰岛素制剂开发已引起国内外研究者的广泛兴趣，由于新技术、新材料和新方法的出现及DNA重组技术的发展使得胰岛素非注射给药成为可能，现已有口腔给药、鼻腔给药、肺部给药、眼部给药和口服给药等制剂相继问世。 胰岛素的重大历史事件 胰岛素是由加拿大科学家Banting和Best在1921年发现的，胰岛素的发现是医学史上的里程碑，由此他们获得了1923年诺贝尔生理学和医学奖，同时也开创了蛋白质治疗的新理念。 1955年Sanger发现了胰岛素的一级结构而又一次获得了诺贝尔化学奖。 1965年我国科学家人工合成结晶牛胰岛素成功也几乎获得诺贝尔奖。 胰岛素的重大历史事件 1969年Hodgkins利用X-射线衍射测定了胰岛素的三维立体结构再一次获得了诺贝尔化学奖。 早期的胰岛素是从猪、牛或羊的胰脏提取的粗产品，直到1936年才由Scott利用重结晶法在锌离子的存在下得到了纯化的胰岛素晶体，同时也为以后长效胰岛素制剂的发展奠定了基础。 胰岛素的重大历史事件 人胰岛素：由含21个氨基酸的A链和含30个氨基酸的B链组成，两条多肽链通过二硫键连接在一起。 猪胰岛素：B链第30位上的氨基酸是丙氨酸，而人胰岛素是苏氨酸，其疗效比牛胰岛素好，副作用也比牛胰岛素少。 牛胰岛素：分子结构有三个氨基酸与人胰岛素不同，疗效稍差，容易发生过敏或胰岛素抵抗。 胰岛素的重大历史事件 真正在胰岛素纯化方面的历史性突破是1960年色谱技术出现以后，从而使高纯度的单一胰岛素分子的制备成为可能。 20世纪70年代末，丹麦的Novo公司生产的半合成胰岛素曾大量投放市场。 很快就被重组基因工程生物合成人胰岛素取代并广泛应用于临床。 主要的制剂有美国Eli公司的优泌林系列（Humulin）和丹麦的Novo公司的诺和灵系列 。 胰岛素的基因或组织工程产品 美国Eli Lilly公司于1982年首先利用重组DNA技术合成人胰岛素，标志着生物工程药物时代的开始 。 1996年美国Eli Lilly公司又开发出了第1个胰岛素类似物赖脯胰岛素(lispro)。 我国的通化东宝公司和甘李公司也研制并生产出短效人胰岛素和长效胰岛素类似物。 胰岛素的基因或组织工程产品 现代生物工程的发展可以根据人们的设计来改造胰岛素肽链的个别氨基酸或序列使其产生我们需要的某种功能如增加作用时间、提高稳定性等，目前有300多个胰岛素相似物已在实验室制备出来，并且有些已进入市场。如速效的赖脯胰岛素(lispro)和门冬胰岛素(aspart)，长效的甘精胰岛素(glargine)和地特胰岛素(determir)。 胰岛素的基因或组织工程产品 随着人类基因组计划的完成，由重组DNA技术制备胰岛素而开创的生物工程技术的成功必将为人类的医学发展带来深远的影响。 胰岛素的分类 胰岛素来源：人、猪、牛、半合成、基因工程胰岛素 生产工艺：非基因工程胰岛素和基因工程胰岛素 作用时间：速效(或超短效)、短效、中效和长效胰岛素 氨基酸序列：动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。 临床工作中常结合后二者进行分类 胰岛素来源分类 动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 人胰岛素 半生物合成人胰岛素 人胰岛素 胰岛素类似物 胰岛素作用时间 按作用时间长短可分为：超短效、短效、中效、长效以及预混胰岛素 氨基酸序列分类 动物胰岛素: 猪胰岛素与人胰岛素结构类似，仅有一个氨基酸不同，即在B链第30位氨基酸不同，是将人胰岛素B30位上的苏氨酸换成了丙氨酸。 牛胰岛素与人胰岛素有3个氨基酸不同，人胰岛素B30位上的苏氨酸换成了丙氨酸、A8和A10位上的苏氨酸和异亮氨酸换成了丙氨酸和缬氨酸。 人胰岛素：分子量为5734，是一种小分子的蛋白质，人胰岛素来源于胰岛素原的裂解，由A、