第02章+药物工艺路线的设计和选择.ppt

在晶态的情况下，对映体分子之间的晶间力的相互作用有明显的差异。 （＋）分子对（＋）分子的关系 （－）分子对（－）分子的关系 （－）分子对（＋）分子的关系 1.1 外消旋混合物 当各个对映体的分子在晶体中对其相同种类的分子具有较大的亲和力时，那么只要有一个（＋）－分子进行结晶，则将只有（＋）－分子在上面增长。(-)-分子的情况相似。 外消旋混合物是(+)-型晶体和(-)-型晶体的混合物。典型离子为（±)酒石酸铵钠盐 0 100％ 50 （＋） 100 50 0％ （－） 熔 点 0 100％ 50 （＋） 100 50 0％ （－） 溶 解 度 图2－2 外消旋混合物的熔点和溶解度示意图 当一个对映体的分子对其相反的对映体的分子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在计量学意义上的真正的化合物。 1.2 外消旋化合物 0 100％ 50 （＋） 100 50 0％ （－） 熔 点 0 100％ 50 （＋） 100 50 0％ （－） 溶 解 度 图2－3 外消旋化合物的熔点和溶解度示意图 在某些情况下，当一个外消旋体的相同构型的分子之间和相反构型分子之间的亲和力相差很小时，则此外消旋体所形成的固体，其分子的排列是混乱的。于是得到的是外消旋固体溶液。外消旋固体溶液与两个对映体在许多方面的性质都是相同的。 1.3 外消旋固体溶液 1) 熔点上升，则为外消旋混合物； 2）熔点下降，则为外消旋化合物； 3）熔点没有变化，作为外消旋固体溶液. 区分方法：加入纯的对映体 外消旋混合物为各自独立存在的对映体，故可以利用对映体溶解度差异采取诱导结晶拆分法。 而外消旋化合物和外消旋固体溶液则为完全相同的一种晶体；因此对这两类消旋体，需要采取先形成非对映异构体，再进行拆分。 二、不对称转化 不对称转化是指光学不稳定的一对消旋体，在某种手征性的影响下，受到立体化学的不均一作用，在这两种光学异构体的立体构型达到平衡以前，发生了向一方转化的变化现象。这种不对称转化可以认为是与差向异构化相同的构型变化现象。 在苯甲醛与甘氨酸合成苯丝氨酸的缩合反应，随着(2-43)析出结晶，结果仅得到苏型异构体。 消旋动力学拆分 苯并喹嗪的消旋体(2-45)在乙酸乙酯中与旋光性樟脑磺酸加热回流时，则其分子中C3的手征性中心发生差向异构化，其中的一种旋光体的立体构型向其对映体的构型转化。 三、不对称诱导 具有一定空间构型的化合物在进行化学反应时可能占优势地生成一种光学活性异构体，而构型不同的另一种异构体(通常为非对映异构体)的生成比例很小，以至甚微。这种现象就是反应物分子中原来存在的立体构型不对称诱导作用的结果。 四、不对称合成 不对称合成系指手征性分子或前手征性分子在形成新的手征性中心的反应过程中，占优势地生成某一立体构型产物，而其非对映异构体的生成量却很少。 (一)利用手征性试剂 手征性试剂种类很多，有手征性格氏试剂、手征性醇铝、手征性醇氢化锂铝、手征性醇、手征性胺、氨基酸（如L-脯氨酸）、手征性肼化物以及蒎烷基硼氢试剂等。 (二)利用微生物的手征性合成 在药物合成的某些氧化、还原反应中，往往可以利用微生物的高度选择性，采用生物合成方法以实现用化学方法比较难于做到的不对称合成。 (三)利用手征性催化剂 治疗帕金森病的特效药L一多巴 3.追溯求源法 追溯求源法— 从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。 药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，即其合成时的连接部位。 抗霉菌药益康唑 装配，先C-N键，后C－O键，合理 追溯求源法适合于分子具有C ≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计，如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想象到其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。 止血药氨甲环酸（凝血酸) Diels－Alder 反应 姜黄素（Curcumin) 乙酰丙酮 香兰醛 Claisen-Schmidt反应 4.模拟类推法 对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构