化学制药工艺学（王亚楼）第一章.pptVIP

第一章 化学药物合成路线的设计方法 第一节 设计药物合成路线的目的 第二节 设计药物合成路线的方法 设计药物合成路线的目的 1. 创制新药 要求：尽可能快的获得目标化合物 速度是首要考虑的问题，一般不计成本和收率 2. 天然物的全合成及结构改造 发展有机化学理论和有机合成方法 3. 创新药物和已经上市的药物（注意知识产权）的生产 生产的现实性，经济的合理性和技术的现金性 生产的现实性 1 原料品种以少为好，并且能保障供应 2 原料价格是否便宜 3 尽可能避免使用有毒，易燃易爆的原材料 4 尽可能简化合成反应及后处理操作，缩短工艺流程 5 各种原辅设备能有供应 6 各步反应收率相对较高 7 三废问题易于解决 8 药品质量要符合要求 设计药物合成路线的方法 一、 类型反应法 二、分子对称法 三、逐步综合法 四、追溯求源法（逆合成分析） 一、类型反应法 利用常见的典型有机化学和合成方法，按功能基形成的单元反应把各单元反应窜联起来，形成一条工艺路线，进行药物合成设计的思考方法。其中包括应用各类化学结构的有机合成物的通用合成法，官能团的形成，转化，保护等合成反应单元以及重要的人名反应 例如： 二、分子对称法 生物碱鹰爪豆碱的合成 抗麻风病药物克风敏 三、逐步综合法 对于较为复杂的基本骨架结构和具有较多官能团的药物，可以根据其基本骨架的组合方式与构成方式、功能基的引入与转化等情况采用逐步综合法进行工艺路线的设计 例如：维生素A的合成 功能基的生成，保护和转化 单功能基药物的合成路线设计 有些药物的化学结构仅含一个功能基，或是连在芳环上，或是连在杂环上，这就可以利用该功能基反应设计合成路线。 例如： 抗结核药异烟肼的合成 多官能团药物的合成路线设计 具有多个官能团的药物的合成设计与基团之间的相互影响，各自的理化特点，功能基引入顺序，保护基的运用，活化部位的利用都有关系，设计必须综合考虑反应路线长短，反应顺序以及反应条件等多种因素。 1、邻位效应 芳环为平面刚性结构，与之相连的键也在同一平面内，所以在苯环上取代基足够大时，就可以将其邻位掩蔽起来，从而使得在进行化学反应时，邻位较其他位置要困难。这种现象称为邻位效应。 2、引入临时基团 功能基的定位 功能基的活化 在化合物中引入一个基团，它使得化合物活性大大增强，使得反应得以进行或者反应速度加快，收率提高，并在反应后能设法除去，这种基团称为活化基团。 功能基的活化 四、追溯求源法（逆合成分析法） 从药物分子的最终化学结构出发，将其化学过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为倒退法或者逆合成分析（retrosynthesis analysis） 切断规则 1、一般在目标分子中有官能团的地方进行切断 2、在有支链的地方进行切断 3、切断后能得到合理的合成子 4、一个好的切断最好能满足：a 有合适的反应机理 b 最大可能的简单化 c 能给出认可的原料 逆合成分析三步曲 1、乙胺嘧啶 益康唑 克霉唑 * *