山东大学新药设计(网络B).doc

新药设计与开发模拟卷 一、填空题 1、Ⅱ期临床试验初步评价药物的 疗效 。（合适剂量及条件） 2、Ⅲ期临床试验的目的是确定药物的 安全性 和 治疗作用 。（有效性和安全性） 3、定量构效关系中Hansch方法常用的参数有 电性参数 （理化参数） 、 疏水性参数（分子排拓扑参数） 、 立体参数（量子化学指数） 。 4、受体是一个大分子或大分子 复合物（蛋白质） ，它与具有高度 复合物（特异） 性的激动剂结合，并随之产生一系列的特定反应。 5、药物-受体相互作用的化学本质是药物—受体之间通过 化学键 形成 药物-受体 复合物。 6、经典的电子等排体是指 结构（价电子数） 相同的原子或基团以及环 系等价体（内等价） 的元素。 7、药物的基本属性是： 安全性 、 有效性 、 质量可控性 。 8、电子等排体是指含有相同的原子数和 价电子数 、体积 相同（相似） 的分子或离子。 9、双前药是无活性的药物分子在 体内 经过 酶或非酶作用 释放出有活性的药物。 9、已知苯甲酸的pKa = 4.19, 对甲基苯甲酸的pKa = 4.36, ( p-CH3 为 1 （-0.17） 。 10. 构成DNA的碱基有 A腺嘌呤 、 G鸟嘌呤 、 C 胞嘧啶 （尿嘧啶U） 、 T胸腺嘧啶 、。 补：构成RNA、DNA的糖分别为核糖核酸和脱氧核糖核酸 二、简答题 1、指出下列原子或基团哪些互为电子等排体: （1）CH4 （2）CH3 （3）CH2 （4）CH （5）NH2 （6）NH （7）O （8）N （9）OH 答：CH3与NH2、OH CH与N CH2与NH、O 答：（4）CH和（8）N，（2）CH3（5）NH2（9）OH，（3）CH2（6）NH（7）O互为电子等排体。 2、写出pivampicillin(structure 1)在体内释放出母体药物的代谢过程（用结构式表示）。 Structure 1 答： 3．写出构成DNA和RNA的所有碱基和戊糖的化学结构式。 见页面底部图 4、药物产生药效的决定因素是什么？ 答：决定因素：（1）药物在作用部位的浓度。药物的转运过程将影响药物在受体部位的浓度，而转运过程又受药物理化性质的影响。（2）药物和受体的相互作用力。药物和受体形成复合物，产生生理与生化变化，它主要依赖于药物的化学结构，同时也受代谢和运转的影响。 5、简述β-内酰胺酶抑制剂、ACE抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂的作用机制和临床应用。 答： Β—内酰胺酶抑制剂的作用：抗菌药；首先与B-内酰胺酶生成酰化酶保护B--内酰胺环，与B—内酰胺类抗生素合用减少耐药菌的产生，用于增强抗菌作用。主要用于产酶的葡萄球菌和革兰阴性杆菌的所致的各种感染。 ?ACE抑制剂机制及作用： 抑制血管紧张素I转变成血管紧张素II，使血管紧张素II和醛固酮生成减少血压减少，用于治疗个性高血压。 ?HMG—CoA还原酶抑制剂及应用：作为胆固醇合成的特异性抑制剂，抑制胆固醇的生物合成，明显降低TC、LDL和升高HDL。用于治疗高胆固醇血症。防止高血脂症及动脉粥样硬化症，调节内源性胆固醇的靶点，具有选择性抑制HMG-CoA还原酶的化合物，阻断胆固醇的生物合成。 三、论述题 1、药物从发现到上市的一般过程。 答：包括某种疾病和治疗靶点确定的基础研究和可行性分析；先导物体内外检测的生物检测的生物模型和方法学的建立；药理、药代和安全性研究；制剂学；专利申请以及人体Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床研究和上市销售。 答：1、化合物广泛筛选，初产生生物活性评价。2、先导化合物的结构鉴定。3、先导化合物的结构优化，被选药物鉴定。4、毒理学研究、药代动力学研究、制剂稳定性研究、化学过程研究。5、整理资料，申请进行临床研究。6、进行ⅠⅡⅢ期临床。7、药品的注册备案。8、批准注册。9、上市。 2、以图示并说明药物-受体相互作用的化学本质。 答：当莨菪碱类药物与M胆碱受体作用时，如图19-1，莨菪醇的N以和M胆碱受体有离子键相互作用，酯的羰基部分可和M胆碱受体有偶极-偶极的相互作用，莨菪酸的羟基和M胆碱受体有氢键相互作用，苯环和M胆碱受体的疏水区有疏水键。 答：D + R = DR ( E 药物-受体相互作用的化学本质是药物—受体之间通过化学键形成药物-受体复合物。 P192 3、试述先导化合物的发现途径和优化方法。