药理学44抗恶性肿瘤药物.ppt

第四十七章 抗 恶 性 肿 瘤 药 物 第一节 抗肿瘤药的药理学基础 第一节 抗肿瘤药的药理学基础 一、分类 （一）根据药物化学结构和来源分类： （1）烷化剂（氮芥类，乙撑亚胺类等） （2）抗代谢物（嘌呤、嘧啶、叶酸类似物） （3）抗癌抗生素（丝裂霉素、放线菌素等） （4）抗癌植物药(长春碱、喜树碱、紫杉醇等) (5) 其他 （二）根据抗肿瘤作用的生化机制 （1）干扰核酸(RNA和DNA)合成药（抗代谢药）； （2）直接破坏DNA结构和功能药； （3）干扰转录过程阻止RNA合成药； （4）影响蛋白质合成与功能药； （5）影响体内激素平衡药。 （三）根据药物作用的周期或时相特异性 1、周期非特异性药物 对增殖细胞群中各期细胞有杀灭作用，没有选择性。此类药物作用较强，能迅速杀死肿瘤细胞. 2、周期特异性药物 有选择性，仅对增殖细胞群增殖周期的某一期有较强的作用。此类药物作用较弱，要一定时间才能发挥杀伤作用. 细胞增殖周期及药物影响时相 （二）抗肿瘤作用的生化机制 1、干扰核酸生物合成 ①二氢叶酸还原没抑制剂 ②胸苷酸合成酶抑制剂 ③嘌呤核苷酸互变抑制剂 ④核苷酸还原酶抑制剂 ⑤DNA多聚酶抑制剂 2、直接影响DNA结构和功能 3、干扰转录过程和阻止RNA合成 4、干扰蛋白质合成与功能 5、影响激素平衡 抗恶性肿瘤药药理作用的生化机制 三、耐药性机制 多药耐药性机制： 肿瘤细胞内活性药物减少； 药物作用的受体或靶酶的改变； 替代代谢途径的增加； 肿瘤细胞DNA修复增加。 原因：多药耐药性基因mdrl过度表达P-糖蛋白（药物外排泵）；多药抗性相关蛋白的表达等。 几种抗代谢药阻遏DNA合成的作用环节 环磷酰胺（Endoxan） （三）抗癌抗生素类 （五）激素类 第三节、抗肿瘤药的不良反应和联合应用 四、抗肿瘤药物合理应用的治疗方案 抗恶性肿瘤的主要不良反应 作用机制： 肝微粒体酶作用下 Endoxan 醛磷酰胺 氧化、裂环 血液循环 分离出具有强大 肿瘤细胞内 烷化作用的 磷酰胺氮芥 磷酰胺氮芥与DNA烷化形成交叉联结影响DNA功能，抑制肿瘤细胞生长繁殖。 不良反应： （1）脱发发生率较高 30%~60%； （2）可致出血性膀胱炎（血尿、蛋 白尿）：刺激膀胱粘膜所致； （3）骨髓抑制：对粒细胞影响明显。 烷化剂还有噻替派、马利兰、卡氮芥等。 （二）铂类配合物 顺铂 周期非特异性药物。为金属配合物，进入体内将氯解离后，二价铂与DNA链上的碱基形成交叉连接，破坏DNA的结构和功能。 抗瘤谱广，对多种实体肿瘤有效。 卡铂 第二代铂类抗肿瘤药，抗癌作用与顺铂相似，与顺铂有交叉抗药性。 草酸铂 肾毒性明显降低，无交叉抗药性。 目前应用的有数十种。这些抗生素从作用机理看，属于直接破坏DNA结构及功能的药物。我国自己也能生产这类抗生素：丝裂霉素C、博莱霉素、柔红霉素。 共同特点： ① 、周期非特异性药物，选择性不高、毒性较大，对各期细胞均有作用。 ②、大部分药物作用机理是抑制DNA、RNA和蛋白质的合成。 破坏DNA的抗生素 丝裂霉素C（Mitomycin ） ① 因化学结构中有烷化基团，如乙撑亚胺等，称为抗生素中的烷化剂。 ② 抗瘤谱较广。可用于肺癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、胃癌、乳腺癌等。 ③ WBC、PLT明显下降（骨髓抑制），胃肠道反应，偶见心脏毒性。 博莱霉素（Bleomycin） ①主要作用于G2期及M期，干扰细胞分裂增殖，并延缓S/G2边界期及G2期时间；为周期非特异性药物。 ②主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）及淋巴瘤和睾丸癌； ③骨髓及免疫抑制作用小。 （四）干扰DNA拓扑异构 喜树碱 (Camptothecin, CPT) 我国特有植物喜树中提取的一种生物碱，主要能干扰DNA拓扑异构酶I，破坏DNA结构，抑制DNA的合成。主要作用于S期，延缓G2期向M期转变，为周期特异