重视差异_优化实践--苏教授.ppt

* * The normal scenario for developing a single enantiomer or isomer is that one of the isomers is more active than the the other. The other isomer could be inactive, have some activity of interest, be an antagonist of the active, have a separate activity of interest or a separate non-desirable effect causing side effects. * 抗氧化，促进NO生成的作用 * * Loke KE, Curran CML, Messina EJ, et al. Role of nitric oxide in the control of cardiac oxygen consumption in B2-kinin receptor knockout mice. Hypertension. 1999;34:563-567. Zhang X, Recchia FA, Bernstein R, Xu X, Nasjletti A, Hintze TH. Kinin-mediated coronary nitric oxide production contributes to the therapeutic action of angiotensin-converting enzyme and neutral endopeptidase inhibitors and amlodipine in the treatment in heart failure. J Pharmacol Exp Ther. 1999;288:742-751. Laufs U, La Fata V, Plutzky J, Liao JK. Upregulation of endothelial nitric oxide by HMG CoA reductase inhibitors. Circulation. 1998;97:1129-1135. 他汀类、ACEI、氨氯地平均能增加NO释放。 ACEI与氨氯地平机理类似，通过激肽介导。内源血管扩张剂缓激肽 激活位于内皮细胞上的B2-激肽受体（BK2），增加eNOS活性，促进NO释放。该效应在猪与人冠脉微血管上均得到证实。 他汀则通过eNOS增量上调机制。 SLIDE 67 * * 高血压患者常伴有≥1个危险因素： 伴有1-2个危险因素的高血压患者为中危患者，其10年心脑血管事件发生风险为 15-20%； 伴有3个或3个以上危险因素且血压≥130/85mmHg或MS/OD/DM的患者为高危患者，10年心脑血管事件发生风险为20-30%； 血压≥180/110mmHg或伴有心血管疾病/肾脏疾病的患者为极高危患者，10年心脑血管事件发生风险≥30%。 络活喜在合并危险因素的高血压患者中证据充分：2000-2008年PREVENT、ALLHAT、IDNT、CAMELOT、VALUE、ASCOT、ACCOMPLISH等各项大型研究均在高血压合并不同危险因素的患者中进行的，研究中络活喜均显著降低了高血压患者的心脑血管事件风险。 * 降低心脑血管事件作用最有力的证据，来自大型临床试验的结果。选择真正能更多降低心脑血管事件的药物，需要有大量临床研究的支持。 氨氯地平就是一个心脑获益证据充分的降压药物。 首先，荟萃分析证实氨氯地平减少脑卒中优于ACEI、ARB、利尿剂/β受体阻滞剂。 与安慰剂、ACEI、ARB、利尿剂/β受体阻滞剂相比，氨氯地平降低脑卒中发生危险率分别为40%、18%、16%和14%，均达到统计学显著性。 * 其次，荟萃分析的结果也显示：与安慰剂和ARB类药物相比，氨氯地平可显著降低包括心梗在内的冠心病事件风险达31%和18%，均具有统计学意义，而与ACEI则未见统计学差异。 氨氯地平自问世以来，其大量的循证证据证实了其高质量降压作用及带来更多心脑获益的作用。如PREVENT、ALLHAT、IDNT、VALUE、ASCOT、CASE-J、ACCOMPLISH。其中ASCOT研究发现以氨氯地平为基础的新型降压联合用药方案显著优于以β阻滞剂为基础的传统降压联合用药方案；VALUE研究结果：氨氯地平降压作用优于新型ARB缬沙坦，并可显著减少心肌梗死发生率；IDNT研究中氨氯地平明显降低2型糖尿病肾病患者心肌梗死的发生率。 总的来看，氨氯地平在降压同时能有效保护血压，延缓动脉粥样硬化进展，有充足的降低