[ 8 ]在过去的二十年中晚期乳腺癌化疗的治疗主要是基于蒽环类药物 .doc

The raltitrexed-vinorelbine combination: a phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic trial in advanced breast cancer 雷替曲塞-长春瑞滨联合治疗方案：在晚期乳腺癌患者中进行的I期药代动力学和药效学试验 Jean-Marc Ferrero Emmanuel Chamorey Nicolas Magne′ Fre′de′ ric Leccia Re′my Largillier Mo?¨se Namer Ge′rard Milano Received: 16 May 2002 / Accepted: 21 August 2002 / Published online: 19 September 2002Springer-Verlag 2002 收稿日期：2002年2月16日 接收：2002年8月21日 网上出版：2002年9月19日 施普林格出版社2002 摘要： 目的：长春瑞滨联合胸苷酸合成酶(TS)靶向药物（如5-FU）已被证明在晚期乳腺癌治疗中具有确切的临床效果。雷替曲塞（RTX）也是一种TS抑制剂，我们最近发现他比5-FU更具优势，因为有证据表明其毒性更低且便于使用管理。我们在12例晚期乳腺癌患者中进行了VRB-RTX联合方案的I期临床试验，以证明其效果。 材料与方法：大多数对紫杉类-蒽环类药物的联合治疗表现为难治性。他们的平均年龄为51岁（范围33-70岁）。在为期三周的治疗周期中，RTX在第一天给药，VRB在第1天和第5天给药。我们最初计划使用三种剂量水平，VRB剂量从22.5-25mg/m2，RTX剂量从2.5-3mg/m2。 结果：总共进行了50个周期的治疗（平均每名患者4个周期，范围1-11），VRB最大耐受剂量（MTD）为25mg/m2，剂量限制毒性为3-4级中性粒细胞减少（7/16的周期和3/5的病人达到3MTD）9位预处理的病人可用于评价治疗效果，其中3人表现出客观应答（一个完全应答，2个部分应答，平均持续时间为26周，范围17-38周）。对所有药物（RTX通过LS-MS-MS检测，VRB通过HPCC-UV检测）进行了药代动力学研究。我们发现，RTX和VRB之间不存在药代动力学方面的相互联系，因为VRB的AUC在第1天和第5天没有明显变化。RTX的AUC与血液毒性之间也不存在相互联系。相比之下，平均VRB的AUC（第1-5天）与中性粒细胞绝对计数减少之间存在明显的相互联系（Emax模型，Hill常数=4.38±2.59，EC50=508±53.2ug.h/L，V=0.75，P=0.0013）。同样的联系也存在于血小板数量的减少方面，但统计学意义上的证明还不够充分。 结论：VRB-RTX联合方案对于晚期乳腺癌而言可能是一种有效地治疗选择。以门诊数据为基础，通过VRB药代动力学研究，我们发现这种联合方案表现出病人可以接受的毒性谱，对于紫杉类-蒽环类药物难治性病人而言，这种联合治疗方案具有很好的抗肿瘤活性。进一步研究的推荐剂量为VRB22.5mg/m2,，RTX3mg/m2. 关键词：I期临床试验，晚期乳腺癌，雷替曲塞，长春瑞滨，药代动力学-药效学研究 引言： 尽管我们在乳腺癌辅助治疗方面取得了很大进展，但仍有60%的患者会出现局部复发或转移[8]。在过去二十年中，晚期乳腺癌的化疗主要是基于蒽环类药物的使用，紫杉类药物的出现明显提高了蒽环类药物单独使用的疗效[5]。最近有关晚期乳腺癌治疗的一个策略就是在蒽环类药物-紫杉类药物联合治疗失败后加强二线治疗。 长春瑞滨在乳腺癌中的研究主要是与蒽环类药物结合在一起的[10]。长春瑞滨在转移性乳腺癌中也常常与其他药物相结合以强化其效果。有趣的是，在一项2期研究中，62例患者接受了5-FU与长春瑞滨联合治疗，其客观反应率为65%，中位生存期为100周[6]。最近的临床试验进一步证实了这种药物联合方案的疗效[1,12,15,20,21].以5-FU为基础的化疗由于二氢嘧啶脱氢酶（DPD)的缺乏往往具有严重的毒性[13]，而DPD是5-FU分解代谢的关键酶[6]。此外，在5-FU治疗过程中，女性较男性更容易出现DPD缺乏综合征[14].因此，我们需要寻找5-FU的替代药品以使其可以与长春瑞滨联合使用。正如5-FU一样，雷替曲塞是一种熊苷酸合成酶抑制剂，且其清除由于不依赖于DPD而比5-FU更具优势。雷替曲塞与5-FU相比会表现出较低的毒性[11]。另外，由于雷替曲塞可以进行较为简单的月度给药管理，因而减轻了患者和医护人员的负担。而且，雷替曲塞作为单药在晚期乳腺癌中已被证明具有良好的抗肿瘤活性[19]。总体来说，在晚期乳腺癌治疗中，雷替曲塞与长春瑞