毒理学基础整理(第三、四章).doc

第三章 外源毒物在体内的生物转运与生物转化 生物转运（biotransport）：是指在ADME这四个过程中，外源毒物的吸收、分布和排泄过程，即都是外源毒物穿透生物膜的过程，且其本身的结构与性质不发生变化。 ADME过程吸收 (Absorption) 、分布 (Distribution) 、代谢 (Metabolism)、 排泄(Excretion 生物转化（biotransformation）： 是指外源毒物的代谢变化过程，即外源化学物形成新的衍生物的过程，所形成的产物结构与性质均发生了改变，所以又称为代谢转化。 外源毒物对机体的毒性作用， 一般取决于两个因素：毒物的固有毒性和剂量、毒物到达靶器官的数量以及在靶器官存留的时间 。 剂量包括外剂量、内剂量和靶剂量；靶剂量指到达靶组织的可与特定器官或细胞交互作用的外源毒物和（或）其代谢产物的剂量，对于外源毒物所致损害作用的性质和强度起决定性作用。 毒物动力学 (toxicokinetics) ：是指研究外源毒物的数量在ADME过程中随时间变化的动态规律。 外源化学物通过生物膜的方式：被动转运（简单扩散、滤过）、特殊转运（主动转运。易化扩散、膜动转运）（主要出选择题） 被动转运(passive transport)：外源毒物顺浓度差通过生物膜的过程 简单扩散（simple diffusion) ：毒物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止 滤过(filtration)：外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程；依靠生物膜两侧的渗透压梯度和流体静压的作用 。（eg:肾小球、毛细管） 特殊转运(special transport)：外源化学物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。 主动转运(active transport) ：外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程 。 易化扩散（facilitated diffusion）：外源毒物，利用载体顺浓度梯度转运的过程，所以又称为载体扩散； 膜动转运（cytosis transport）：胞饮和吞噬：液体或固体外源毒物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称为胞吞作用； 胃肠道吸收 胃肠道是外源化学物的主要吸收途径之一； 外源化合物的吸收可发生于整个胃肠道，但主要在小肠； 吸收方式：主要是通过简单扩散，还可以通过主动转运系统、滤过、胞饮或吞噬 肝脏的首过消除（first pass elimination）：是指经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除。 经呼吸道吸收：肺是主要器官；肺泡解剖生理特点；外源毒物经肺吸收迅速，仅次于静脉注射；不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身； 气溶胶毒物经肺吸收的影响因素 ：粒子大小、水溶性 粒子大小 气溶胶的直径﹥5 μm者多数沉积于鼻咽部； 2μm～5μm沉降于气管、支气管； 0.5～2 μm的粒子可吸入肺泡； 而﹤0.1 μm则由于其布朗运动而随呼气而呼出； 水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收， 溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收 在毒理学中, 有意义的颗粒直径为0.1~10 μm 蓄积作用（accumulation）：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的 现象称为蓄积。（CO、铅…） (1) 物质蓄积（DDT存于脂肪，毒性在神经） (2) 功能蓄积（百草枯存于肺，引起肺水肿） 排泄的主要途径：经肾脏随尿液排出；粪便排出； 经呼吸道随同呼出气体排出；其他途径。 经肾脏随尿液排泄： ： 主要排泄机理 肾小球滤过 肾小球简单扩散 (脂水分配系数高的物质，肾小管重吸收) 肾小管主动转运 其中简单扩散和主动转运更为重要 肠肝循环(enterohepatic circulation) 是指部分外源化学物在生物转化过程中形成结合物，并以结合物的形式排出在胆汁中；肠内存在的肠菌群以及葡萄糖苷酸酶，可将部分结合物水解，则使外源化学物又重新被吸收的过程。 毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物半减期、毒作用持续时间延长 生物转运的毒理学意义 1.吸收与毒性：进入体内毒物的量； 吸收途径；吸收部位；2.分布与毒性：器官组织中毒物的量； 毒物不均匀分布，浓集点可能就是靶器官； 蓄积作用对急性中毒有保护作用，但又是慢性中毒的一个重要条件。3.排泄与毒性：肾脏排泄；肠肝循环 代谢解毒：外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程 代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象