1受体拮抗剂.ppt

新的受体拮抗剂或激动剂筛选研究策略 主要内容 受体与其调节剂 受体分类与功能 一些重要受体拮抗剂的研究 一些重要受体激动剂的研究 受体活性中心的克隆与表达 新的受体调节剂的筛选 一 受体与其调节剂 受体概念 受体(receptor)是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。 受体仅是一个“感觉器”，对相应配体有极高的识别能力。 受体-配体是生命活动中的一种偶合，受体都有其内源性配体，如神经递质、激素、自身活性物(autocoid)等。 受体分子在细胞中含量极微。 受体与配体 激动剂与拮抗剂 能与受体特异性结合的物质称为配体(ligand)。 根据受体与配体结合的高度特异性，受体被分为若干亚型，如肾上腺素受体又分为α1、α2、β1和β2等亚型，其分布及功能都有区别。受体与配体有高度亲和力，多数配体在1pmol～1nmol/L的浓度时即可引起细胞的药理效应。 能激活受体的配体称为激动剂(agonist)，能阻断其活性的配体称为拮抗剂(antagonist) 二、受体分类与功能 受体的分类 根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为下列4类： 1 含离子通道的受体　它们存在于快速反应细胞膜上，由单一肽链反复4次穿透细胞膜形成1个亚单位，并由4～5个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应。N型乙酰胆碱受体就是由α×2、β、γ、δ5个亚单位组成的钠离子通道。 2 G-蛋白偶联受体　这一类受体最多，数十种神经递质及激素的受体需要G-蛋白介导其细胞作用，例如肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、阿片类、嘌呤类、前列腺素及一些多肽激素等的受体，这些受体结构非常相似，都为单一肽链形成7个α-螺旋来回穿透细胞膜，N-端在细胞外，C-端在细胞内，这两段肽链氨基酸组成受体差异很大，与其识别配体及转导信息各不相同有关。 受体的分类 3 具有酪氨酸激酶活性的受体　这一类细胞膜上的受体由三个部分组成，细胞外有一段与配体结合区，中段穿透细胞膜，胞内区段有酪氨酸激酶活性，能促其本身酪氨酸残基的自我磷酸化而增强此酶活性，再对细胞内其他底物作用，促进其酪氨酸磷酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白合成，从而产生细胞生长分化等效应。胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子及某些淋巴因子(lymphokines)的受体属于这一类型。 4 细胞内受体　甾体激素受体存在于细胞浆内，与相应甾体结合后分出一个磷酸化蛋白，暴露与DNA结合区段，进入细胞核能识别特异DNA碱基区段并与之结合促进其转录及以后的某种活性蛋白增生。甲状腺素受体存在于细胞核内，功能大致相同。这两种受体触发的细胞效应很慢。 受体的调节 受体虽是遗传获得的固有蛋白，并非固定不变的，而经常代谢转换处于动态平衡状态，其数量，亲和力及效应力经常受到各种生理及药理因素的影响。连续用药后药效递减是常见的现象，一般称为耐受性(tolerance)、不应性(refractoriness)、快速耐受性(tachyphylaxis) 等。由于受体原因而产生的耐受性称为受体脱敏(receptor desensitization)。 N2-ACh受体在受激动药连续作用后若干秒内发生脱敏现象，这是由于受体蛋白构象改变，钠离子通道不再开放所致。具有酪氨酸激酶活性的受体可被细胞内吞(endocytosis)而数目减少，这一现象称为受体数目的向下调节(down regulation)。 三 一些重要受体拮抗剂的研究 1 内皮素受体拮抗剂 2 白细胞介素－1（IL－1）受体拮抗剂 3 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 4 多巴胺受体拮抗剂 5 5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂 内皮素受体 在高血压和心衰等几种血管功能和结构改变的心血管疾病患者中，内皮素系统被激活。内皮素受体A（ETAR）和内皮素受体B（ETBR）为已知的两种内皮素受体亚型，前者主要存在于血管平滑肌细胞，介导血管收缩和增殖；后者主要存在于内皮细胞，介导血管舒张及内皮素—1的清除，激活平滑肌ETBR可引起血管收缩。 已有ETAR拮抗剂与非选择性ETAR－ETBR拮抗剂，动物实验和早期临床研究提供了有力的证据，表明这些药物治疗心衰、原发性高血压、肺动脉高压和动脉粥样硬化有效。但由于这两种受体介导的生物学作用较复杂，使选择性内皮素受体拮抗剂和非选择性内皮素受体拮抗剂进行的治疗变得很复杂。 内皮素受体拮抗剂 BQ123和BQ153均系人工合成的ETA肽类拮抗剂，具有高特异性、高亲和力和水溶性的特点，能有效抑制内皮素引起的升压效应。 BMS-182874是一种