第一节抗生素作用的后效应抗生素后效应.ppt

抗生素作用的后效应及逆反效应 第一节 抗生素作用的后效应 一、抗生素后效应的测定方法 二、影响PAE的因素 三、PAE期间细菌学特性 四、抗生素或抗菌药物产生PAE的机理 五、PAE的临床意义 第二节 抗生素作用的逆反效应 第一节 抗生素作用的后效应 抗生素最低抑菌浓度(MIC)的标准测定方法是将一定数量的细菌(105～106/ml)连续地与药物接触,这与体内的实际情况相关甚远,体内的情况往往是大量的细菌所接触的药物的浓度是波动的。欲利用体外动力学模型来更为正确地摸拟被感染患者的抗菌剂量时,应尽可能地了解各种由药物和细菌交互作用而产生的影响。 第一节 抗生素作用的后效应 抗生素后效应(post-antihiatic effect,PAE)系指细菌与抗生素短暂接触,当药物浓度下降至低于MIC或消除后,细菌的生长仍受到持续抑制的效应。 PAE是抗生素药效学的一个重要特性。PAE这一现象,早在20世纪50年代早已被发现,但一直未被重视。迟至20世纪70年代中期以后,关于PAE的研究日益深入。目前，PAE已作为评价新抗生素给药方案、指导临床合理用药的一个重要指标。 一、抗生素后效应的测定方法  抗生素后效应的测定方法可简单地通过测定药物消除后的细菌生长动力学的方法来决定。最标准化的方法是通过反复洗涤,药物钝化或是100～1000倍的稀释度稀释至新鲜培养基的方法将药物快速除去。以这种方法来测定PAE的的曲线，并不表现出当药物去除后细菌的生长开始是平稳的,而后迅速进入对数生长期。但当菌体经过增加10倍数量的时间后,其以后的生长速率就与没有接触过药物的对照组的生长速率相一致。 二、影响PAE的因素 （一）影响体外PAE的因素 1、抗生素种类 体外PAE因抗生素种类不同而不同。通常,对于革兰阳性球菌而言,那些抑制RNA和蛋白质合成药物如大环内酯类、氨基糖苷类产生的PAE最长；DNA回旋酶抑制剂如氟喹诺酮类次之；β-内酰胺类及叶酸抑制剂如磺胺类产生PAE最短。对于革兰阴性杆菌而言,那些抑制RNA和蛋白质合成的药物同样有显著的PAE。阿奇霉素对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌所产生的PAE与克拉霉素有显著区别(P＜0.05)；罗红霉素对肺炎链球菌的PAE与克拉霉素有显著区别。 2、抗生素浓度及与细菌接触时间 对大环内酯类抗生素后效应的研究发现,其PAE效应与抗生素浓度及接触时间有关。如罗红霉素对酿脓链球菌在5×MIC时PAE为3h,而在10×MIC时由为5h；阿齐霉素在8×MIC时对流感嗜血杆菌的PAE均较在4×MIC时为高。在接触时间上,流感嗜血杆菌与阿齐霉素接触2h组，其PAE值远超过接触1h组。多数情况下,大环内酯类只有在药物浓度等于或大于MIC时才会出现PAE效应,且在5～10×MIC时PAE最长。 3、抗生素联用情况 抗生素联用对PAE的影响不一,对不同菌属也有区别,但公认的是β-内酰胺类与氨基糖苷类联用,PAE可显著的延长。例如,上述联用对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌比单用时延长了1～3.3h,与妥布霉素联用延长2.8～3.3h,但这种联用对大肠埃希氏菌与肺炎克雷伯杆菌无效。另有人应用3个浓度的克拉霉素与固定浓度的乙胺丁醇对鸟型结核分枝杆菌作用2h后,未发现有PAE的延长。 ４、不同的方法或计算公式 目前,测量PAE的方法除经典的菌落计数法和光密度法外,还有阻抗法、细菌形态判断法、CO２产生法、胸腺嘧啶结合法、电子流计数法及生物荧光分析法。采用不同研究方法,PAE有明显不同。如将大肠埃希氏菌NCTC 4174与100×MIC美洛配能接触后,各方法所测PAE数据如下:菌落计数法0.2±0.3h,生物荧光分析法2.6±0.3h,形态学改变法4.0±0.6h,三者之间有显著差别。 ５、其它因素 温度、PH值、接种用的培养基等,尽管其影响有限,但有文献报道,在41.5℃高温下,亚胺配能/西司他丁对铜绿假单胞菌的PAE有显著的下降。 （二）影响体内PAE的因素  有关这方面的报导较少,但可能的影响因素大致有如下几点。 1、宿主的免疫机制 有许多证据表明,中性粒细胞的存在可显著延长体内PAE的时间。相关解释是,在PAE期间由于细菌形态改变,增加了对淋巴细胞的敏感性,延缓了完全复苏的时间,这种现象实际上就是PALE现象的表现。 ２、不同的动物模型 测定体内PAE需建立感染动物模型,如免感染支架模型、中性粒细胞减少的鼠股部感染模型等。有人发现在肾功损伤的动物模型中,其体内PAE比正常动物至少要长4.8h,可能是由于减少药物的肾脏排泄,半衰期延长造成的。同时,在不同模型中选取不同的器官取样,由于代谢水平的差异造成了药物浓度的不同,也可能对体内PAE造成影响。 3、亚-MIC作用的存在 PAE期间因亚-MI