第九章 逆合成.ppt

第九章 合成方法学  ——逆合成法 E.J.Corey E.J.Corey和R.B.Woodward是二十世纪最伟大的两个有机化学家。复杂化合物的合成绝对不是轻松的活，官能团的保护，活化，区域选择，立体选择，都是极其头痛的活。重复文献都能搞得人焦头烂额。 ? ? 全合成是有机化学整个学科的精华所在，一切的工作都是为了制造对人类有用的，天然无法大量提供的化合物。 ? ? E.J.Corey的重要贡献是合成子分析，新合成反应，以及合成重要的天然产物。 1959年31岁的Corey在Illionis大学得到了教授职位。他的活力和智慧使他成为和R.B.Woodward一样的全合成大师。并且二十年两人如同双星一起照耀着全合成这个领域的广阔宇宙。  E.J.Corey ? 他对于全合成的创新是，逆合成分析和新合成方法。从那时候到他获得1990年诺贝尔奖，他合成了上百种化合物。和同时代的其他化学家一起，到1990年人们已经征服了一些结构：前列腺素，多醚，生物碱，B-内酰胺（重要的抗生素），大环内酯（另外一种重要抗生素），海葵毒素，卟啉等等。 ? ? 前面提到过E.J.Corey的一大贡献是逆合成分析。 长叶松萜烯(longifolene)的全发表于1961年，是E.J.Corey的使用这一新的方法的处女作。该物质是个多环化合物，在双环[2,2,1]庚烷骨架上的两个非桥头碳原子又连了一个环。合成是从萘骨架# 开始的。保护羰基后wittig反应，OsO4氧化,pinacol片呐醇重排后就得到了扩环产物，及生成了那个双环[2,2,1]庚烷骨架外的七员环。形成骨架的一步是分子内麦克尔加成。 据说海葵毒素的毒性大约可以排名前十。无论其结构测定还是全合成都是极大的挑战，因为它有64个手性中心，一百多个碳，几十个官能团。合成并非从基本原料开始,就是说不是我们出题老师经常给的4个碳以下啊，甲苯啦，手性中心和骨架在基本原料中就已经带有了。思想仍然是先合成片断，然后用恰当的方法对接----这么多碳和手性中心的玩意谁敢慢慢接上来。 ? 很多碳碳键都是用wittig反应然后氢化得到的。还有一些铂系元素的催化反应。 E.J.Corey ? 漂亮，简单的解决复杂化合物的能力恐怕是别人难以企及的。解决困难越是轻描淡写越是需要实力。如同当年公瑾谈笑间樯橹灰飞烟灭是何等的潇洒。而平淡的文字比起声嘶力竭的大喊，有时候感情更深沉，比如金老先生在《倚天屠龙记》结尾的一句“只因为我那时候还不明白”藏着多少伤心的故事。 ? ? 银杏毒素B，顾名思义是从银杏树上提取出来的，是一个很让人头晕的家伙。特点在于看上去小，紧凑而非常奇特的碳骨架上高度官能团化，还有自然界很少出现的叔，11个手性中心，其中两个是季碳，六个五员环。这个家伙上非手性碳没几个，才8个而已，其中4个被叔丁基占了。骨架小而奇特，官能团和手性中心太多，无疑是有机合成的天敌。Corey在1988年解决了其全合成。路线从环戊酮的和保护一个醛基的乙二醛的缩合开始，经过几步得到一个螺环化合物（其中用了几次不常用试剂，例如原甲酸季戊三醇酯衍生物和金属有机试剂）。双环化合物用草酰氯关环，构造了一个三环化合物。然后是一个[2+2]烯和酮的环加成得到第四个环，过氧酸氧化羰基。几次官能团变换以后用特殊试剂(一个环氧化物，但是骨架上有个氮，没见过这种玩意）形成第五个环，该环其实就是用氧搭了个桥。最后一个环是用过氧酸氧化双键得到的环氧化物开环生成。 以碳原子数少于5的有机原料合成 综合练习 例1. 少于3C的原料合成 答案： 用少于4C的原料合成 用苯和少于4C的原料合成 合成 用逆分析方法合成下列化合物 9.4.2.3 1,5-二羰基化合物 Micheal加成反应是合成1,5-二羰基化合物的重要反应。它是活泼亚甲基化合物（CH2XY）与α,β-不饱和羰基化合物在碱性催化剂作用下的1,4-亲核加成反应。其中活泼亚甲基化合物是Micheal加成的给予体，包括丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、羧酸酯、酮、腈、脂肪族硝基化合物等。α,β-不饱和羰基化合物是Micheal加成的受体，包括α,β-不饱和醛、酮、酰胺、腈和硝基化合物等。因此1,5-二羰基化合物的切断方式如下： 例39： 逆合成分析： 合成： 例40： 逆合成分析： 合成： a法： B法： 例41： 逆合成分析： 合成： 9.4.2.4 1,4-二官能团化合物 1,4-二官能团化合物包括γ-羟基羰基化合物、1,4-二羰基化合物等。下面举例说明此类化合物的逆合成方法。 1． 1,4-二羰基化合物 切断后得到A、B两个合成元，A属于正常的亲核性合成元，它的合成等效剂是含α-氢的醛或酮，而B却是一个不合