NF-κB探究进展及其在糖尿病中作用.docVIP

NF-κB探究进展及其在糖尿病中作用[关键词]NF-κB；糖尿病 [中图分类号]R587 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2007）06（c）-006-02 参与炎症反应和免疫反应的介质纷繁复杂、彼此关联，在体内构成了一个十分复杂的网络体系。而作为众多炎性因子共同的转录调节蛋白――核因子NF-κB的发现，为疾病的防治提供了新的线索。NF-κB是Sen和Baltimore[1] 于1986年发现的。1988年，Baeuerle和Baltimore报到了NF-κB的特异性抑制物IκB[2]。通常情况下NF-κB与IκB结合以无活性形式存在于细胞浆中，潜伏形式的NF-κB可被多种诱导物激活，进入核内与相应的靶基因结合，发挥转录调节作用，广泛参与多种生理或病理过程。 1 NF-κB和IκB NF-κB 是NF-κB／Rel家族的成员，这一家族按结构、功能及合成模式的差异可分为两组。一组由p105、p100和Relish组成， 这组蛋白本身并无转录激活作用，必须与第二组蛋白形成聚合体才有活性；第二组包括RelA、c-Rel、 RelB、dorsal和Dif 等。NF-κB是由p50和RelA组成的异源二聚体，不同的二聚体形式在DNA 结合特征和作用方面是不同的［3,4］。 IκB也形成一相关的蛋白家族，包括IκBα、IκBβ、IκBγ、IκBδ、IκBε等，其中最重要的是IκBα和IκBβ。IκB的结构分为三个区：①含70个氨基酸的N末端区；②含205个氨基酸的内部区，可与NF-κB偶联；③含42个氨基酸的C末端区，抑制NF-κB与DNA结合并且与IκB的降解有关。IκB抑制NF-κB活性的机制可能在于：①与NF-κB亚基结合后掩盖 RHD上的核定位信号，使其不能核易位；② 变构抑制NF-κB与 DNA的结合活性，诱导其解离；③促进核内NF-κB出核。在胞浆中，NF-κB因与IB结合而以非活性的形式存在，不具有转录激活功能。 2 NF-κB的信号传导 NF-κB激活的直接动因是IκB磷酸化，而IκB的磷酸化由IκB激酶（I KK）催化，其激活过程：①IκB的磷酸化，首先IκB在酪蛋白激酶Ⅱ的作用下磷酸化其C末端富含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸的结构域，然后对IκBαN端的32和36位的丝氨酸进行磷酸化[5~8](IκBβ为19和23位的丝氨酸）; ②IκBN端第21和22位赖氨酸与多个泛素（ubiquitin）分子共价结合；③与泛素结合的IκB发生构象改变被多催化性ATP依赖性26 S的蛋白酶识别并降解，NF-κB 游离并移入核内[9，10]，调控免疫反应和炎症反应等相关因子的基因转录，随后NF-κB在核内与新合成的IκB结合出核，失去活性。另有研究表明，Src家族的p56lck激酶磷酸化IκBα的酪氨酸后，不需IκB的降解就能激活NF-κB，提示NF-κB的激活有另一不依赖苏氨酸磷酸化的途径。 NF-κB激活存在着精细的正负反馈调节机制，正反馈调节途径是：NF-κB活化后，可增强 TNF-α和 IL-lβ 等的基因转录，使TNF-α和 IL-lβ等的产生释放增多，进一步激活NF-κB导致炎症反应的持续化和扩大化；负反馈机制在于两方面，一方面NF-κB活化后，在启动炎症介质基因转录的同时，IκBα和p105的基因转录亦被上调，p50同源二聚体生成也有增多，这些有助于抑制NF-κB的活性。另一方面LPS、TNF和 IL-1能刺激 IL-10产生，后者能阻断某些细胞NF-κB的活化。此外人们还发现：不同的细胞、刺激因素以及同一细胞处于不同的病理生理状态，都影响着NF-κB的活化及其调控基因的转录差异性，这说明NF-κB信号通路的调节是十分精细的。 3 NF-κB的生物学功能 NF-κB进入细胞核内后，与其靶基因中启动子或增强子上的κB序列（GGGRNNYYCC）结合从而诱导许多因子的转录。如细胞因子、趋化因子、黏附分子、急性反应期蛋白、生长因子、免疫受体等。有研究表明NF-κB与凋亡关系十分密切。一方面NF-κB能刺激IL-1β转化酶蛋白酶、c-myc、TNF-α基因的表达，从而引起细胞凋亡。另一方面， NF-κB通过激活抗凋亡基因 TRAF1，TRAF2，c-IAP1，c-IAP2阻断半胱天冬酶的激活，从而介导细胞存活，又有抗凋亡作用。NF-κB是如何同时调节细胞的生存和死亡信号呢？有人认为可能是不同的NF-κB家族成员介导不同的信号，导致细胞生或死；也可能NF-κB在细胞凋亡中的作用依赖于细胞类型或外界刺激类型。另细胞癌变也与NF-κB有一定关系，一些NF-κB/Rel 蛋白质，特别是c-Rel就因为它们参与了B细胞和T细胞的异常生长而首先被发现。在癌基因R