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TGF-β1及BMP-7在肾间质纤维化中作用摘要：转化生长因子－βl(TGF－β1)是作用最强的致肾纤维化细胞因子，介导多条信号转导途径参与肾间质纤维化的发生发展，其中TGF－βl－Smads是最重要的信号转导途径。骨形态发生蛋白－7(BMP－7)是TGF－β细胞因子超家族的一员，通过Smad细胞间信号通路拮抗TGF－β1的致肾纤维化作用。 关键词：肾间质纤维化；蛋白质类；信号转导 中图分类号：R692 文献标识码：A 文章编号：1008－2409(2007)03－0623－04 肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis，RIF)是各种慢性肾脏疾病进展为终末期肾功能衰竭的共同通路，是多种原因共同作用的结果，它以肾间质中细胞及胶原成分集聚增多，伴有肾小管萎缩或扩张变形，小管周围毛细血管减少、荒废，完整肾单位的进行性减少，肾小球滤过率的持续性下降为特征。这一病变过程涉及细胞、细胞因子、细胞外基质(extraeelluarmatrix，ECM)、生长因子及它们之间的相互作用。在调节因子中，TGF-βl被公认为最主要的前纤维化因子；而BMP-7是一个重要的抑制肾纤维化的细胞因子。近期研究表明，BMP-7与TGF-β1具有非常相似的信号转导机制，在RIF的形成中相互拮抗，共同调节着肾脏纤维化的发生和发展，现对TGF-β1及BMP-7的结构和功能、信号转导调控及其在肾间质纤维化中的相互作用作一综述。 1 TGF－β1与肾间质纤维化 1．1 TGF－βl的生物学特点 转化生长因子β家族包括TGF－βs、活性素(activins)，骨形态发生蛋白(BMPs)。哺乳动物的TGF-风以TGF-pl、TGF－β2和TGF－β3三种形式分别定位在不同的染色体上，成熟的TGF－β是分子量为25 KD的同源二聚体多肽，每个单体由包括9个半胱氨酸残基的112个氨基酸组成，通过二硫键连接而成。大多数细胞产生的TGF－β1无生物活性，需经酸、碱、加热、尿素和SOD处理激活后才能结合受体，发挥生物学效应。TGF－β1是一个多功能的细胞因子，调节细胞的生长、分化、迁移和凋亡，能促进细胞合成ECM成分等多种生物学活性。TGF－β1主要分布在肾小管间质，是迄今研究的最主要的、作用最强的致肾纤维化细胞因子。 1．2 TGF－β1的信号转导途径 大量的临床和实验资料表明，多条信号转导途径参与RIF的形成，其中最重要的是TGF－β1－Smads信号转导途径。TGF－β1可与跨细胞膜的受体结合而发挥细胞生物学效应，与TGF－β1结合的受体由两条不同的肽链构成，分别称为I型、I型受体，是具有丝氨酸／苏氨酸激酶活性的异二聚体。TGF－β1首先与I型受体结合，导致I型受体磷酸化而激活，活化的I型受体有激酶活性，进而催化其下游信号分子Smads磷酸化引起一系列信号传导。Smads蛋白是TGF－β超家族信号传导中一种独特的信号通道蛋白，现已发现的Smads蛋白至少有8种，根据其结构和功能特性分为3类：第1类是R-Smads(receptor-actived Smads)，是TGF－β家族受体激酶的直接底物，包括Smadl，2，3，5，8被I型受体特异的丝氨酸激酶磷酸化活化后，与Smad4结合形成复合物，并转移到核内启动相关基因的表达。其中Smad2，3受TGF-鼬特异性激活，介导TGF－β信号转导；Smadl，5，8则主要通过BMP受体磷酸化，介导BMP－7信号转导。第2类Co-Smads(common－medi－tor Smads)，同R－smads结合参与信号转导，Smad4是哺乳动物中唯一的Co－smads，在BMPs和TGF－β信号通路中共享。第3类是I－Smads(Inhibitory Smads)，包括Smad6和Smad7，是TGF－β1信号通路的负反馈调节因子，能抑制R-smads与I型受体结合，也可以与R－smads竞争性结合Co－smads。 1．3 TGF－β1在肾间质纤维化中的作用 TGF－β1在肾纤维化中的作用涉及到ECM沉积、细胞增殖及转分化、炎症浸润等各个环节。TGF－β1能促进炎症细胞的浸润(如单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞)；可刺激成纤维细胞分泌ECM成分，包括I、Ⅱ、Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白(FN)、层粘蛋白(LN)等细胞外基质蛋白，又能提高纤溶酶原激活抑制物－l(plasminogen activator inhibitor－l，PAl－1)及组织基质金属蛋白酶抑制物．1(tissue inhibitor of the matri metallopro－teinase－1，TIMP－1)的活性，降低基质金属蛋白酶－2(matrimetallopro