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β-内酰胺酶抑制剂探究及开发摘 要 β-内酰胺酶抑制剂对各种革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌等所产生的β-内酰胺酶均有广泛的抑制作用，临床研究确认其与β-内酰胺类抗生素的复合制剂用于呼吸系统、腹腔、皮肤和软组织等感染的经验治疗有效，用于中性粒细胞减少的发热、院内感染也有效。β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂治疗混合感染特别有效，用于多重耐药菌如不动杆菌属和嗜麦芽窄食单胞菌所致感染治疗亦在增加。本文简要介绍β-内酰胺酶抑制剂的发展和开发近况。 关键词β-内酰胺酶抑制剂 研究与开发 中图分类号：R978.11 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2010)05-0222-05 Research and development of β-lactamase inhibitors DING Tian-ran1*，ZHANG Yong-xin2** (1. Shanghai Public Health Clinical Center Affiliated to Fudan University，Shanghai，201508；2. Huashan Hospital Affiliated to Fudan University，Shanghai，200040) ABSTRACTβ-Lactam/β-lactamase inhibitor is able to inactivate a wide range of β-lactamases produced by Gram-positive，Gram-negative，anaerobic and even acid-fast pathogens. Clinical experience confirms their efficacy in the empirical treatment of respiratory tract，intra-abdomina, and skin and soft tissue infections. There is evidence to suggest that they are effective in treatment of patients with neutropenic fever and nosocomial infections. β-Lactam/β-lactamase inhibitor combinations are particularly effective to treat patients with mixed infections. β-Lactamase inhibitors have gained more and more importance in treating various multi-resistant pathogens such as Acinetobacter species and Stenotrophomonas maltophilia. This review gives us a brief introduction of the research and development of β-lactamase inhibitors. KEY WORDSβ-lactamase inhibitors；research and development 1发展历程 早在1966年，Glaxo公司一研究组的O’ Callaghan等就描述、报道了能够抑制革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶的物质。20世纪70年代中期，质粒编码的β-内酰胺酶快速蔓延，全球开始报道社区获得性奈瑟菌能产生TEM型β-内酰胺酶，使单药青霉素(氨苄西林)的疗效降低。因此，β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素联合给药便引起了人们强烈的兴趣。之后，β-内酰胺酶抑制剂的研发进一步加速，制药企业开始将主要精力投入到筛选合适的β-内酰胺酶抑制剂上，首要目标是对抗A组葡萄球菌、TEM-1和K1β-内酰胺酶，其次是抑制C组P99头孢菌素酶。后来，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂逐渐广泛用于临床，给治疗耐药菌感染、混合感染和院内感染等提供了有效的药物[1]。 1.1克拉维酸 克拉维酸是第一个筛选成功的β-内酰胺酶抑制剂。在1976年召开的美国“多学科抗微生物药物与化疗会议（Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotheraby，ICAAC）”上，Beecham公司一小组首次报道了克拉维酸。克拉维酸是一种从链霉菌中分离得到的新型氧青霉烷类化合物，能够增强氨苄西林对产青霉素酶的金