δ阿片受体激动剂DADLE对脓毒症大鼠肝组织高迁移率族蛋白1水平影响.docVIP

δ阿片受体激动剂DADLE对脓毒症大鼠肝组织高迁移率族蛋白1水平影响[摘要] 目的 研究δ阿片受体激动剂DADLE（D-Ala2-D-Leu5-enkephalin）对脓毒症大鼠肝组织高迁移率族蛋白1（HMGB1）水平的影响。 方法 将96只Sprague-Dawley（SD）大鼠分为假手术组（SO）、脓毒症组（SEP）、DADLE组[制模后立即给药DADLE（5mg/kg，腹腔内注）]， 每组32只。采用改良盲肠结扎穿孔方法(CLP)建立大鼠脓毒症模型，于制模后6 h，12 h，18 h，24 h每组各取8只处死取材， Western Blot法检测肝组织HMGB1水平。 结果 12 h 时SEP组和DADLE组HMGB1水平与SO组相比均明显升高（P 0.05）；12 h 时SEP组和DADLE组HMGB1水平与SO组相比均明显升高（P 3 讨论 本研究采用的大鼠CLP 模型与临床相关性较强的脓毒症模型，血中内毒素水平、细胞因子升高幅度，内毒素检出率及细菌培养(包括革兰阳性菌和革兰阴性菌)阳性率高、单纯的抗炎治疗在此模型失败都与临床相似[7]。 脓毒症时细菌产生内毒素导致大量炎症因子释放，包括早期炎症因子（如TNF-α 和IL-1β）和晚期炎症因子（如HMGB1）。正是这些炎症因子，导致组织器官的损伤[8， 9]。然而，一些针对早期炎症因子的治疗在临床上并未收到良好的疗效，因为早期炎症因子在炎症发展的早期阶段就已经开始释放，并未给拮抗治疗留下足够的时间窗。况且，在全身炎症反应启动之后再使用 TNF-α和IL-1β的抑制剂也无法取得明显的疗效[10]。有学者发现，使用抗HMGB1抗体能明显减少脓毒症小鼠的死亡率，即使是在脓毒症发生24 h之后仍有明显的保护作用[11]，这意味着针对HMGB1的治疗策略具有良好的时间窗，我们以往的研究也发现，DADLE在CLP后4 h给药仍能对脓毒症大鼠起到保护作用，其机制可能与抑制晚期炎症因子HMGB1表达有关[12]，因此，HMGB1可能是治疗脓毒症的新靶点。本研究中DADLE组肝组织HMGB1水平在12 h，18 h和24 h均明显低于SEP组，表明DADLE能明显抑制肝组织HMGB1的表达，减轻急性肝损伤，从而对脓毒症大鼠肝损伤起到一定的保护作用。 [参考文献] [1] Angus DC，Linde-Zwirble WT，Lidicker J，et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States：analysis of incidence，outcome，and associated costs of care[J]. Crit Care Med，2001，29：1303-1310. [2] Abraham E，Arcaroli J，Carmody A，et al. HMG-1 as a mediator of acute lung inflammation[J]. J Immunol，2000，165：2950-2954. [3] 姚咏明，盛志勇. 我国创伤脓毒症基础研究新进展[J]. 中华创伤杂志，2003，19：9-12. [4] 姚咏明，徐珊，盛志勇. 高迁移率族蛋白B1的组织损伤效应及其干预途径[J]. 中国医学科学院学报，2007，29：459-465. [5] 唐成武，鲍鹰，朱鸣，等.δ阿片受体激动剂对脓毒症大鼠肝脏保护作用的研究[J]. 中华临床医师杂志（电子版），2009，3：1113-1118. [6] Wichterman KA，Baue AE，Chaudry IH. Sepsis and septic shock-a review of laboratory models and a proposal[J]. J Surg Res，1980，29：189-201. [7] Aird WC. The role of the endothelium in severe sepsis and multiple organ dysfunction syndrome[J]. Blood，2003，101：3765-3777. [8] Alleva LM，Budd AC，Clark IA. Systemic release of high mobility group box 1 protein during severe murine influenza[J]. J Immunol，2008，181：1454-1459. [9] Wang H，Bloom O，Zhang M，et al. HMG-1 as a la