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从CYP1A2探析泌尿科常用药物联合用药合理性[摘要] 目的：探讨泌尿科常用药物联合用药的合理性。方法：从氟喹诺酮类抗生素可影响经CYP1A2代谢底物药物的体内代谢过程，探讨泌尿科常用药物联合用药的合理性。结果：氟喹诺酮类抗生素经细胞色素P450渠道可直接或间接地影响与其联合用药的相应P450亚型酶底物药物的代谢，潜藏着不合理用药的风险。结论：泌尿科临床医师应重视临床常用药物联合用药的合理性。 [关键词] CYP1A2；细胞色素P450；氟喹诺酮类抗生素；合理用药 [中图分类号]R969.3 [文献标识码]C [文章编号]1673-7210（2008）01（c）-159-02 药物代谢限速酶――细胞色素P450，是临床绝大部分药物体内的代谢酶，抑制或诱导该酶系不同的亚型酶，将影响相应底物药物的体内代谢过程，从而导致临床联合用药代谢性药物相互作用的发生[1]。资料显示，泌尿科常用基本药物氟喹诺酮类抗生素为CYP1A2抑制剂[2]，可影响与其联合用药CYP1A2底物药物的代谢。鉴于临床工作中较少考虑此类药物与其他药物联合使用的合理性，因而可能造成临床联合用药中潜藏着一定程度不合理用药的风险，为此，本文特从CYP1A2角度探讨氟喹诺酮类抗生素联合用药的合理性。 1 资料与方法 收集曾报道临床使用CYP1A2底物的药物，以泌尿科常用基本药物氟喹诺酮类抗生素与这些药物联合使用时可能导致这些底物药物在体内通过CYP1A2代谢受阻，产生的代谢性药物相互作用而增加临床不合理用药的风险为基点，从CYP1A2角度探讨泌尿科氟喹诺酮类抗生素联合用药的合理性。 2 结果 2.1 临床常用CYP1A2的底物药物 临床常用CYP1A2的部分底物药物有对乙酰氨基酚、丙咪嗪、阿米替林、利多卡因、咖啡因、美沙酮、氯唑沙宗、奥丹西隆、克拉霉素、非那西丁、氯丙咪嗪、甲(基)苄肼、氯氮平、普罗帕酮、环苯扎林、前列腺素、丹曲林、R-华法林、去甲丙咪嗪、利托那韦、地西泮、他克林、己烯雌酚、他莫昔芬、雌二醇、茶碱、氟他胺、维拉帕米、氟伏沙明、氟哌啶醇等。 2.2 氟喹诺酮类抗生素对CYP1A2的作用 氟喹诺酮类抗生素对CYP1A2有抑制作用[2]，因此，对于经CYP1A2代谢的底物药物与氟喹诺酮类抗生素联合应用时，可能会影响CYP1A2底物药物体内代谢过程，从而导致临床多药联合使用中存在不合理用药风险。 2.3 氟喹诺酮类抗生素抑制CYP1A2可能导致不合理联合用药的风险 2.3.1 增加对乙酰氨基酚体内代谢肝毒性风险氟喹诺酮类抗生素与含对乙酰氨基酚成分的药物联合使用时，对乙酰氨基酚体内可经细胞色素P450酶CYP1A2和CYP2E1亚型酶代谢，而对乙酰氨基酚肝毒性是因体内CYP2E1代谢生成的中间产物N-乙酰-对苯醌亚胺（NAPQI）引起肝细胞坏死而产生的肝毒性[3]，氟喹诺酮类抗生素对CYP1A2的抑制作用导致其通过CYP1A2的代谢途径受阻，进而增加对乙酰氨基酚通过CYP2E1途径的代谢，因此增加了对乙酰氨基酚肝毒性的风险。 2.3.2 增加华法令临床使用的风险华法令是临床广泛使用的抗凝药，临床联合用药中，与氟喹诺酮类抗生素联合使用情况较为普遍，其中左氧氟沙星、依诺沙星等对华法令体内代谢有较大的影响，有资料报道，华法令与左氧氟沙星合用导致严重出血并发症[4~6]。 2.3.3 增加克拉霉素、维拉帕米等对 CYP3A4的抑制作用克拉霉素、维拉帕米是CYP3A4抑制剂，氟喹诺酮类抗生素通过抑制联合用药中克拉霉素、维拉帕米等CYP1A2底物药物的代谢，加强了这些药物对细胞色素P450其他亚型酶的抑制作用，而间接影响其他相应亚型酶对其底物药物的代谢，进一步产生大范围内不合理联合用药的风险。如：茶碱与克拉霉素合用于上呼吸道感染性疾病的治疗，克拉霉素对P450的抑制作用可提高茶碱血药浓度水平而导致患者横纹肌溶解，引起急性肾功能衰竭[7]；而氟喹诺酮抗生素对CYP1A2的抑制作用可增加克拉霉素对茶碱代谢的抑制作用；维拉帕米与红霉素均为CYP3A4抑制剂，二者合用产生相互作用可导致心脏毒性[8]，维拉帕米经CYP1A2和CYP3A4途径代谢，如果在此联合用药的基础上增加氟喹诺酮类药物，由于其对CYP1A2的抑制作用使维拉帕米经此途径代谢受阻，进而更增加维拉帕米与红霉素合用心脏毒性的风险。 3 讨论 临床中2种以上药物联合应用是一种普遍现象，随着联合用药药品种类逐渐增多，临床联合用药中潜藏不合理用药的风险也相应加大。据资料报道，我国因药源性疾病住院患者达250万，住院患者中每年约有19.2万人死于用药不当[9]。氟喹诺酮类抗生素是泌尿专科最常用的基本药物，临床使用中较少考虑该类药物与其他药