从治疗性血管新生到稳定动脉粥样硬化斑块.doc

从治疗性血管新生到稳定动脉粥样硬化斑块自从Folkman提出血管生长与肿瘤生长有关的30多年来，一些具有抗血管生长作用的药物已经被用于临床治疗肿瘤，还有不少正处于临床发展阶段。但是，临床试验显示的抗肿瘤疗效并不如临床前研究所预期的那么理想。抗血管生长治疗的临床应用看来要比原先想象的更为复杂。问题在于，肿瘤可以产生多种促进血管生长的因子，而不同发展阶段的肿瘤可能依赖不同的血管生长因子来获得血供。因此，阻断单一的血管生长因子可能对肿瘤生长影响作用并不恒定。现今对肿瘤治疗中靶向抗血管生长药物的研究包括：一方面进一步阐明调节血管生长的基本机制；另一方面是采用辅助给药(血管生长抑制因子)和不同抗血管生长抑制剂的联合给药，希望达到对肿瘤血管生长更全面的抑制。 这些经验值得我们在冠心病(缺血性心脏病)的促血管生长治疗研究中借鉴。单一促血管生长因子(如VEGF、bFGF)的局部给药在动物实验研究中能有效地促进缺血心肌的血管生长，但其临床应用至今未能推广，其中原因之一是临床疗效并非如预期显著。在病理生理情况下，缺血心肌的血管新生同样受到众多因素在不同环节上的调节和影响，包括各种促血管生长因子及其受体，以及血管生长抑制因子等。中药含有多种成分，我们的研究表明，在鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)筛选中显示有促血管新生作用的一些中药和复方能有效地促进大鼠在体心梗模型中缺血心肌的血管新生，伴有局部VEGF及其受体的增多，以及血管生长抑制因子的减少，提示它们对血管生长的促进作用并非通过单一途径[t-S]。从这一点上来说，中药(单味或复方)的促血管新生是具有多靶点作用的，这是优于用单一细胞因子蛋白或基因治疗之处。中药的这种多靶点作用有多强，有无生物学或临床意义，是最重要的问题。实验研究和临床研究的进一步深入可能提供答案。这是药物多靶点作用的第一层思考――分子水平的多靶点作用。 所谓药物多靶点作用，可以有多种考虑。本来药物进入体内都可以在不同部位发挥作用，而多靶点作用并非都是有益的。如他汀类药物除了降低血中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C水平)，还有许多降脂以外的作用，对横纹肌和肝脏可能产生损伤则是其有害作用。冠心病治疗性血管新生一个令人担忧的问题是，给药后血管生长的促进和促血管生长因子的增多是否会通过缺血区血管新生的增加改善心肌缺血，但对体内其它部位的病变却造成不利作用，如动脉粥样硬化斑块趋于不稳定和肿瘤的发展。在在体动物的实验研究中，我们采用红景天甙和麝香保心丸作为具有促血管生长药物的代表，全身给药，发现它们都能促进缺血心肌的血管新生，增加局部VEGF的水平，而不增加甚至减少动脉粥样硬化病变部位和移植肿瘤部位的血管生长和血管生长因子的表达。最初是在不同的动物疾病模型中分别进行研究，以后又在双模型(同一动物兼有心肌缺血和动脉硬化)中进行了观察，均得到类似的结果。这些发现提示，我们所研究的这几种中药对不同部位的病变具有不同的作用。我们感兴趣的是，即使在同一个体内，不同病变(靶点)对同一药物的反应(血管新生)如此不同，其机理何在?病变组织的反应性是一个十分复杂的问题。长期以来，研究的难度之一是缺少具有临床意义而又可精确度量的指标，而药物(尤其是中药和天然药物)对不同部位病变血管生长作用和机理的研究可能提供了一个合适的例子。这是对药物多靶点作用的第二层思考――器官水平的多靶点作用。我们还不能判断这些发现的临床意义有多大，但至少可以认为，某些中药在整体条件下能显示灵活的多器官保护作用，而这种作用并不如同它们在某一局部或体外环境中所显示的那样单一。如果进一步的实验研究表明这些中药确实具有促进缺血心肌血管新生而又有稳定动脉粥样硬化斑块的作用，其临床意义显然值得进一步研究。 临床前研究都是在恒定的实验条件下进行的，主要反映局部病变组织给药后的变化。而临床冠心病患者的冠脉血管生长则更为复杂。一是冠脉结构和功能的背景不一，因此对同一药物的反应也不同。二是影响治疗反应的全身性因素，包括患者的体质、全身神经体液因素等多种已知和未知的机制。传统中医的辨证论治根据患者的不同症候施治，得到病情的改善，即综合考虑了这些因素的结果。我们还没有看到与症候结合的血管新生治疗研究，如果从多靶点治疗的角度考虑，这应该是中西医结合治疗性血管新生研究的第三个层次，也是研究难度最大的层次。 冠心病发病与遗传和多种危险因素有关，冠心病发展的不同阶段血管生长的调节因素既来自局部，又受制于全身。纵观近年来，改善冠心病防治的手段远非单一，分久必合是必然趋势，在这方面，中药或其复方的价值的确值得深入研究。 1