低浓度等渗肝素钠注射液国内外研发进展.doc

低浓度等渗肝素钠注射液国内外研发进展作者单位：274035山东省菏泽市中医院（吴素琴）；大连医科大学附属医院（隋锡武）；山东省蓬莱市北大高科华泰制药有限公司（张铂钧）；山东艾诺吉医药科技有限公司（范克）；山东省莱阳生化制药厂（赵振祥）? 通讯作者：吴素琴 【摘要】 国内自2006年开始研发低浓度等渗的肝素钠注射液，以解决传统静脉留置针封管方法存在的缺陷。但由于质量标准控制较复杂以及国际环境因素的影响等原因，一直未能获准上市。与此同时，美国的HOSPIRA等制药公司也在开发同类产品，并于2009年获准在美国上市。国内的莱阳生化制药厂申报的该品种（枫管叶R）有望于近期通过国家食品药品监督管理局的审评，在国内获准应用于临床。本文就国内外低浓度等渗肝素钠注射液研发的背景、进度和关键的质量标准问题等进行详细的介绍。? 【关键词】 静脉留置针； 封管； 低浓度等渗肝素钠注射液； 枫管叶； Heparin lock flush solution? doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.02.104 ?? 低浓度等渗的肝素钠溶液是静脉留置针封管的首选，临床上使用时一直是采用高浓度的肝素钠注射液稀释于0.9％氯化钠注射液中配制而成。这种方法存在配制繁琐、容易污染、质量不稳定、浪费等诸多缺点。为避免这些缺点，国内外均有厂家进行可直接用于封管的低浓度等渗肝素钠注射液的研发。2008年美国发生多起肝素钠相关过敏反应病例，被怀疑与肝素钠原料中的杂质有关，国内外因此提高了肝素钠的质量标准，这也增加了低浓度等渗肝素钠注射液研发的难度。本文对国内外低浓度等渗肝素钠注射液研发的背景、进度和关键的质量标准问题等进行了详细的介绍。? 1 研发背景? 国内在生产或在研发的肝素类品种包括肝素钠、低分子肝素钠、达肝素钠、伊诺肝素钠、贝米肝素钠、低分子肝素钙等多个品种。当用于静脉留置针的封管时，是希望药品发挥局部抗凝血作用，防止针头堵塞形成血栓，而不希望其发挥全身作用。因此，尽管近年来低分子肝素钠等新的肝素类的药物广泛应用于临床，普通的肝素钠由于具备半衰期最短、安全性最好等特点，在体内短时间内可以被清除的普通的肝素钠仍是静脉留置针封管的首选药物。? 目前临床上使用的肝素钠封管液均为医护人员临用前配制，目前各个医院配制的方法不一，有的配制成每毫升含20单位的溶液，有的则配制成每毫升含200单位的溶液，但综合现有的所有相关文献，以配制成每毫升含100单位的溶液效果最佳，使用最为普遍[1~8]。具体配制方法为采用2 ml∶12500单位将规格的肝素钠注射液稀释于250 ml的0.9％氯化钠注射液中配制而成，每次封管使用2~5 ml。但这种封管方法存在配制繁琐、容易污染、质量不稳定、浪费等诸多缺点[7]。鉴于配制低浓度的肝素钠封管液带来的麻烦与不安全性，许多医院的医务工作人员都非常迫切地希望有一种能直接使用的肝素钠封管液。? 2 国内研发情况? 山东莱阳生化制药厂于2006年开始研发低浓度等渗肝素钠注射液（枫管叶R），规格为5 ml∶500单位，拟主要应用于临床静脉留置针的封管，也可用于儿童患者的全身用药，应为全球首家申报此规格的低浓度等渗肝素钠注射液的生产厂家。? 由于直接应用于静脉，本产品必须调至等渗以减少局部刺激性，因此加入了氯化钠用以调节等渗。2008年，美国报道了部分患者使用肝素钠后发生较为严重的过敏反应。这被怀疑与肝素钠原料中的相关杂质有关。在相关杂质的检测方法未制定出来之前，国家药品审评中心暂停了肝素类所有产品的审评。恢复审评以后，为进一步提高产品安全性，国家要求使用毛细管电泳法控制该产品中的多硫酸软骨素。而应用毛细管电泳法及高效液相色谱法进行检测时，本品中氯化钠的存在会干扰检测结果，因此增加了该产品质量标准的制定难度。中国药典2010版颁布实施之后，又对该产品增加了硫酸皮肤素及其他杂质的检测，因此又进一步增加了该产品的研发难度。? 直到2011年底，该产品才通过国家药品审评中心的专业技术审评，有望于2012年上半年获准上市。? 3 国外研发情况? 2006年国内开始研究开发低浓度等渗肝素钠注射液时，尚未见国外研究此项目的相关报道。但在2008年，美国Hospira制药公司以及Baxter制药厂推出了相关产品，制剂规格分别为5 ml∶500单位、5 ml∶50单位。其中5 ml∶50单位的规格专用于婴儿。与国内对该产品的命名原则不同，美国将此产品命名为heparin lock flush solution或者Hep-Lock，或可直译为肝素钠血栓冲洗溶液。? 尽管2008年在美国发生多起肝素钠相关过敏反应病例，以至于Baxter制药公司对部分