儿童特发性中枢性性早熟药物治疗进展.doc

儿童特发性中枢性性早熟药物治疗进展[摘要] 特发性中枢性性早熟（ICPP）是丘脑-垂体-性腺轴提前发动导致并无器质性病变的性早熟，临床常以激素水平检验、激发试验结合影像学检查和骨龄检测做出诊断。治疗ICPP的必威体育精装版药物有促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）、重组生长激素（rhGH）等。本文就ICPP的临床药物治疗进展做如下综述。 [关键词]特发性中枢性性早熟；促性腺激素释放激素类似物；重组生长激素 [中图分类号]R725.4 [文献标识码]A[文章编号] 1673-9701（2011）19-23-02 性早熟是一种儿童发育异常，近年来，由于环境恶化以及饮食习惯的变化，发病率日趋升高，在临床上非常常见。患儿由于性发育启动时间提前，心理发育未能同步，往往对家长和患儿都会产生不良的心理影响；同时多数性早熟患儿的最终成年身高与骨龄预测的正常身高有很大差距，因此家长和社会对性早熟的关注度越来越高。 1特发性中枢性性早熟的认识及药物治疗原则 1.1对ICPP的认识 性早熟是指男童在9岁前，女童在8岁前呈现第二性征。按发病机制和临床表现分为中枢性（促性腺激素释放激素依赖性）性早熟和外周性（非促性腺激素释放激素依赖性）性早熟。中枢性性早熟是由下丘脑提前分泌和释放促性腺激素释放激素（GnRH），激活垂体分泌促性腺激素使性腺发育并分泌性激素，从而使内、外生殖器发育和第二性征呈现，具有与正常青春发育类同的下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）发动、成熟的程序性过程，直至生殖系统成熟。其病因比较复杂，有由中枢神经系统器质性病变引起的，也有呈自限性发展的不完全性中枢性性早熟，还有由外周性性早熟转化而来，但是临床最多见的还是未能发现器质性病变的，称为特发性中枢性性早熟（ICPP）。在中枢性性早熟患儿中女孩中，80%以上为ICPP，男孩则反之[1]。 1.2#8195; ICPP的药物应用原则 ICPP药物治疗目标为改善患儿最终成年身高，控制和减缓第二性征成熟程度和速度，令性早熟所致的相关的社会或心理问题（如早初潮）得到缓解。临床诊断的检测指标：促黄体生成激素（LH）＞3.0～5.0IU/L、雌激素和睾酮水平升高；激发试验以GnRH静脉注射时及注射后30min，60min三次采血，测定LH水平，激发峰值LH＞（3.3～5.0）IU/L，同时LH/FSH比值＞0.6。子宫卵巢B超已进入青春发育状态，MRI检查排除器质性病变同时骨龄检测显示明显超前而骺端尚未开始融合，骨龄大于年龄2岁或以上；女性患儿骨龄≤11.5岁，男性患儿骨龄≤12.5岁；预测成年女性患儿身高1。具备以上指征就提示应当进入药物治疗程序。且以治疗最终身高为目的的疗程会比较长，往往持续2～3年，甚至5年。患儿需定期随访，根据病情调整用药剂量。但是符合以下指标的PICC患儿应不用或慎用GnRHa 治疗[2]：骨龄检测提示女性患儿 11.5岁，男性患儿＞12.5岁；靶身高低于同年龄、同性别正常儿童2 个标准差；女孩初潮或男孩遗精后1年以上。另外有一些ICPP患儿的病情进程缓慢，且对最终身高影响不大，也不需要进行药物治疗。 2治疗ICPP的药物 2.1GnRH类似物（GnRHa） 是当前比较前沿且广泛的治疗选择，目前常用制剂有曲普瑞林和亮丙瑞林的缓释剂，推荐剂量为（60～100）μg/kg，每四周注射一次。 2.1.1 曲普瑞林 目前治疗中枢性性早熟最理想的药物，能迅速有效地抑制第二性征的成熟和身体直线生长的速度，停药后青春期发育的自然过程不受影响。这是一种人工合成物，将D-色氨酸取代天然GnRH分子中第6位的L-甘氨酸形成一种新的GnRHa，其生物学效能是原型GnRH的35倍，且对抗酶水解的能力增强，在血浆中的半衰期延长。曲普瑞林在体内对垂体促性腺激素的合成和释放产生短暂的兴奋作用后，垂体进入失敏感期，促性腺激素的分泌减少，并进而引起性激素的分泌减少，可以达到去势的低水平，另有研究提示另一作用机制：通过降低外周GnRH受体的敏感性产生直接的性腺抑制作用[3]。曲普瑞林缓释注射剂一次注射可维持约治疗水平30d，停药后垂体的失敏感性可迅速逆转，不产生永久性抑制效应。 2.1.2 亮丙瑞林 能与GnRH 受体有较强的亲和力，在首次给药后能立即产生一过性的垂体-性腺系统兴奋作用（急性作用），然后抑制垂体生成和释放促性腺激素。它还进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾丸酮的生成（慢性作用）。随着性激素水平的下降，患儿的第二性征的发育明显减慢甚至退缩；骨龄的快速增长被抑制，骨龄和实际年龄的比值下降，从而改善最终身高。 2.2重组人生长激素（rhGH） 是由191个氨基酸残基或N端有一甲硫氨酸的192个氨基酸残