第十章分子对接.ppt

第十章 药物设计的基本方法——分子对接 内容 CADD基于结构方法分类 10.1 引言 分子对接就是两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。 分子对接在酶学研究以及药物设计中具有十分重要的意义。 在酶激活剂、酶抑制剂与酶相互作用以及药物分子产生药理反应的过程中，小分子（通常意义上的Ligand）与靶酶（通常意义上的Receptor）相互互结合，首先就需要两个分子充分接近，采取合适的取向，使两者在必要的部位相互契合，发生相互作用，继而通过适当的构象调整，得到一个稳定的复合物构象。 通过分子对接确定复合物中两个分子正确的相对位置和取向，研究两个分子的构象，特别是底物构象在形成复合物过程中的变化，是确定酶激活剂、抑制剂作用机制以及药物作用机制，设计新药的基础。 在药物设计中，分子对接方法主要用来从小分子数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子，进行药理测试，从中发现新的先导化合物。 优点：小分子配体来自现有化合物数据库或制药公司自己 的数据库，合成路线比较成熟； 分子对接方法从整体上考虑受体与配体结合的效果 加速先导化合物的发现进程。 10.2 分子对接法的基本原理 配体与受体的结合过程是一个很复杂的过程，涉及到配体和受体的去溶剂化、配体和受体（主要是活性位点处的残基）的构象变化以及配体与受体之间的相互作用。 配体与受体的结合强弱取决于结合过程的自由能变化： 结合自由能也可以表示成： 配体与受体的相互作用： 分子对接计算是把配体分子放在受体活性位点的位置，然后按照几何互补、能量互补、化学环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式 。 分子对接最初思想起源于Fisher E.的“锁和钥匙模型”，认为“锁”和“钥匙”的相识别的首要条件是他们在空间形状上要互相匹配 配体和受体分子之间的识别要比“锁和钥匙”模型复杂的多： 1.配体和受体分子的构象是变化的，而不是刚性的，配体和受体在对接过程中互相适应对方，从而达到更完美的匹配； 2.其次，分子对接不但要满足空间形状的匹配，还要满足能量的匹配。 互补性（complementarity）和预组织（pre-organization）是决定分子对接过程的两个重要原则，前者决定识别过程的选择性，而后者决定识别过理的结合能力。互补性包括空间结构的互补性和电学性质的互补性。 1958年Koshland提出了分子识别过程中的诱导契合（induced fit）概念，指出配体与受体相互结合时，受体将采取一个能同底物达到最佳结合的构象。 分子对接方法根据不同的简化程度可以大致分为以下三类： （1）刚性对接；研究体系的构象不发生变化 （2）半柔性对接；研究体系尤其是配体的构象允许在一定的范围内变化 （3）柔性对接；研究体系的构象基本上是可以自由变化的 刚性对接适合考察比较大的体系，比如蛋白质和蛋白质以及蛋白质和核酸之间的相互作用，他计算较为简单，原理也相对简单，主要是考虑构象之间的契合程度。 半柔性对接适合于处理小分子和大分子之间的对接。在对接过程中，小分子的构象一般是可以变化的，但大分子则是刚性的。由于小分子相对较小，因此在一定程度考察柔性的基础上，还可以保持较高的计算效率，在药物设计尤其在基于分子数据库的虚拟筛选过程中，一般采用半柔性的分子对接方法。 柔性对接方法一般用于精确考察分子之间的识别情况，由于在计算过程中体系的构象是可以变化的，因此柔性对接在提高了对接准确性的同时却需要耗费较长的计算时间。 分子对接的目的：找到底物分子和受体分子的最佳结合位置 按照分子对接程序寻找配体与受体结合构象方法的差异，可以分为三种： 1、局部优化法 2、深度搜寻法 3、全局优化法 局部优化法：不对配体和受体进行构象搜寻，只是对初始构象进行优化，得到配体与受体结合的一个局部最优构象； 深度搜寻法：采用深度优先搜寻法或广度优先搜寻法，通过有限的步骤，找到一个相对较好的局部最优结合构象。 全局优化法：在进行构象搜寻时，利用模拟退火算法或遗传算法，寻找配体与受体的全局最优结合构象。 10.3 分子对接软件 10.4 DOCK 基本情况 第一个分子对接程序。由加利福尼亚州立大学旧金山分校Kuntz小组于1982年开发。目前版本为DOCK6.6 10.4.1 基本原理 10.4.1.1 形状匹配 受体与配体的原子之间的距离大于其范德华半径之和； 配体中能形成氢键的原子，都有一个受体的氮原子或氧原子在其0.35 nm范围之内 所有的配