凋亡抑制蛋白survivin及恶性肿瘤.doc

凋亡抑制蛋白survivin及恶性肿瘤[摘要] survivin作为IAP家族的新成员，因其独特的肿瘤特异性日益受到重视，它参与了肿瘤发生发展的诸多环节，与肿瘤的发生发展密切相关；在肿瘤的诊断、治疗、预后中均有价值。本文就survivin的生物学特性、功能作用机制、在肿瘤中的表达、临床意义以及作为肿瘤基因靶点治疗等方面进行综述。 [关键词] survivin；恶性肿瘤；基因治疗 [中图分类号] R73-3[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）08（a）-020-02 近年来研究表明，肿瘤不仅是一种增殖失控的疾病，而且也是一种细胞凋亡异常的疾病。凋亡和增殖的平衡对于维护组织的正常分化和个体恒定至关重要，平衡的破坏为疾病尤其是肿瘤的发生发展提供了必要的平台[1]。生存素（survivin）由于其能作用于这一平衡的两个方面，并且特异性表达于肿瘤组织，因而倍受关注。 1 survivin的生物学特性 1.1生存蛋白基因的分子构成 survivin是IAP家族中最小的成员，结构相对简单。它是同源二聚体，并具有带负电荷的伸展表面，诱变分析显示这是它发挥抗凋亡和保护细胞倍体所必需的结构，决定了其对细胞凋亡和细胞分裂周期具有双重调控作用。 1.2 survivin蛋白表达的组织特异性 研究发现，survivin在正常情况下仅表达于胚胎组织和发育中的胎儿组织，在除甲状腺、胸腺及生殖腺以外的分化成熟的成人组织中表达缺失，而在绝大多数肿瘤组织中表达阳性[2]。对在体肿瘤组织的研究也表明，survivin在绝大多数常见的人类肿瘤，如肺癌、直肠癌、肝癌、胃癌等组织中均有表达。 2 survivin的功能及作用机制 研究表明，survivin不但具有抑制细胞凋亡的作用，而且survivin的表达具有细胞周期依赖性。同时survivin在血管形成的中间环节发挥重要作用。 2.1 survivin与细胞凋亡 目前，众多学者认为，survivin是作用最强的凋亡抑制因子，主要通过直接抑制caspase级联反应下游的终末子caspase 3和7的活性，从而发挥抗凋亡作用。另有学者推测：survivin的抗凋亡作用是通过抑制caspase 9凋亡途径实现的。 2.2 survivin与细胞增殖、分裂和细胞周期依赖性表达 survivin的表达与细胞增殖有关。Kobayashi等[3]研究发现，有细胞增殖的组织均有survivin的表达。survivin表达与细胞分裂、增殖有关。survivin在胚胎组织中规律性表达，参与细胞的生长、分化[4]。 有推测认为，生存蛋白基因中的CDE/CHR片段，是调节G2/M期细胞周期依赖性基因表达的媒介。生存蛋白的RNA在G1期的表达基本检测不到，在S期细胞的表达为6倍，在G2/M期的表达则超过了40倍。除掉生存蛋白基因中的CDE片段,则它的G2/M期依赖性表达也随之丧失，说明生存蛋白基因的表达具有细胞周期依赖性。 2.3 survivin与血管形成 已有研究报告，survivin参与了血管形成过程，是血管形成中生长因子诱导的保护性基因，维持血管内皮细胞的正常增殖[5]。Mesri等[6]用survivin反义核苷酸作靶向治疗，发现在肿瘤血管增生过程中VEGF与survivin存在正协同作用。VEGF的抗凋亡活性由内皮细胞所表达的survivin介导，而VEGF的存在是survivin作用所必需的条件。以上结果表明，survivin在血管形成的中间环节具有重要意义，其具体作用机制有待进一步研究。 3 survivin与常见恶性肿瘤 3.1 survivin与肝癌 Ito等[7]利用逆转录聚合酶链反应（RT PCR）技术测定survivin mRNA在肝癌细胞株（HepG2、Huh7、SK HeplandHLE）及手术切除的肝癌组织中的表达情况，发现survivin mRNA在所有的4个肝癌细胞株中全部表达，在8例肝癌组织中有7例表达阳性，而在正常肝组织及癌旁组织中未检测到survivin mRNA的表达。 3.2 survivin与胃癌、结直肠癌 Lu等[8]用免疫组化分析了174例Ⅰ～Ⅲ期胃癌，其中60例（34.5%）survivin表达阳性，癌旁正常组织均无表达。Kawasaki等[9]报道了survivin在结直肠癌的表达情况，其中91例（53.2%）阳性，癌旁正常组织均无表达。 3.3 survivin与乳腺癌 各期乳腺癌病人survivin总的表达率为70.7%，而在周围正常组织中无表达；其表达与p53基因突变无关，但是与bcl-2的表达有很大关系，并可降低