口服抗血凝药物探究进展.doc

口服抗血凝药物探究进展摘 要 抗血凝药物通过影响血凝级联反应阻止血液凝集，临床上主要用于预防血栓形成高危人群发展血栓栓塞相关疾病、特别是预防经历主要整形术后患者的静脉血栓栓塞事件以及减少心房纤维性颤动患者的中风风险。抗血凝药物50多年来一直主要由华法林和肝素类物质组成，但华法林存在严重、甚或致死性的出血风险，同时药动学性质的个体差异很大并易受到食物的影响、药物-药物相互作用又十分复杂，实际中难以正确或适宜剂量用药，须频繁进行凝血功能监测；肝素类物质则因需注射给药，故常被限用于住院患者或短期预防静脉血栓栓塞。因此，临床需要有新的更安全、且用药更简便的口服抗血凝药物。现在临床开发中的口服抗血凝药物主要包括直接凝血酶抑制剂、Ⅹa因子抑制剂、Ⅸ因子抑制剂、组织因子抑制剂和新型维生素K拮抗剂等。其中口服直接凝血酶抑制剂达比加群酯和口服Ⅹa因子抑制剂列伐沙班已经大型随机、双盲、对照临床试验证实，它们能够替代华法林成为预防非瓣膜性心房纤维性颤动患者中风和全身栓塞及替代依诺肝素钠成为预防主要整形术后患者静脉血栓栓塞事件的首选用药，具有使此两治疗领域发生巨大变革的深厚潜力。 关键词口服抗血凝药物 口服直接凝血酶抑制剂 口服Ⅹa因子抑制剂 达比加群酯 列伐沙班 中图分类号：R973.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)09-0462-03 抗血凝药物主要影响血凝级联反应，临床上主要用于预防血栓形成高危人群发展血栓栓塞相关疾病、特别是预防经历主要整形术后患者的静脉血栓栓塞事件以及减少心房纤维性颤动患者的中风风险。抗血凝药物50多年来一直主要由华法林（warfarin）和肝素类物质组成，其中华法林通过竞争性地拮抗维生素K的作用、抑制某些凝血因子的合成而产生抗血凝效应，是迄今唯一一个口服有效的维生素K拮抗剂。临床研究证实，华法林能够减少心房纤维性颤动患者64%的中风发生率[1]。不过，尽管高度有效，但华法林也存在严重、甚或致死性的出血风险，同时其药动学性质的个体差异很大并易受到饮食因素的影响、药物间的相互作用又十分复杂，实际中难以正确或适宜剂量用药，须频繁进行凝血功能监测。而肝素类物质因需注射给药，故常被限用于住院患者或短期预防静脉血栓栓塞。由此可见，临床需要有新的更安全、且用药更简便的口服抗血凝药物。 考虑到临床需求和市场机会均较大[1]，目前各大制药公司都在致力研究与开发新型口服抗血凝药物。这些药物作用于血凝级联反应中的特定酶或步骤，以期获得至少象华法林一样有效、但却能克服华法林不足之处并具有更少的不良反应的抗血凝新药，具体包括直接凝血酶抑制剂、Ⅹa因子抑制剂、Ⅸ因子抑制剂、组织因子抑制剂和新型维生素K拮抗剂等。本文限于篇幅，仅概要介绍达比加群酯和列伐沙班这两新口服抗血凝药物，以反映直接凝血酶抑制剂和Ⅹa因子抑制剂的必威体育精装版研究进展。 1口服直接凝血酶抑制剂 1.1开发背景 凝血酶在血凝级联反应的最后一步中起着将纤维蛋白原转化为纤维蛋白的作用。凝血酶也能激活Ⅺ因子、ⅩⅢ因子和血小板蛋白酶激活受体，并会经激活Ⅴ因子和Ⅷ因子而增强自身的产生。因此，抑制凝血酶活性便成为达到有效抗血凝效应的重要靶的之一[2]。直接凝血酶抑制剂是一类能够直接抑制凝血酶的活性位置、从而灭活某些形态的凝血酶的抗血凝药物。第一个可以口服的直接凝血酶抑制剂为AstraZeneca公司开发的西美加群（ximelagatran/Exanta），2003年在法国首次获得批准，后因发现存在较大的肝毒性，遂自2006年撤出了市场。第二个、也是现在获准临床应用的唯一一个口服直接凝血酶抑制剂是Boehringer Ingelheim公司的达比加群酯（dabigatran etexilate/Pradaxa），2008年3月在欧盟首次获得批准，用于预防经历选择性全膝或全髋置换术后患者的静脉血栓栓塞事件；2010年10月又在美国首次获准用于减少非瓣膜性心房纤维性颤动患者（约占全部心房纤维性颤动患者总数的95%）的中风和全身栓塞风险，成为美国50多年来批准的第一个新口服抗血凝药物。 1.2达比加群酯 达比加群酯为口服前体药物，会在体内经血清酯酶水解转化成活性物质达比加群，后者是凝血酶的强力的竞争性和可逆性抑制剂。达比加群酯的代谢不依赖于细胞色素P450酶系，故不仅发生食物-药物和药物-药物相互作用的可能性低，且不易受基因多态性的影响，用药后能获得可预测的抗血凝效应，不需凝血功能监测。达比加群酯口服后约2 h起效（达到最大血浆药物浓度），半衰期达14～17 h[3]。达比加群酯似无肝毒性，用药患者发生肝转氨酶水平升高的比例少于0.1%，但中至重度肾损害患者使用时须减量。 达比加群酯在欧盟获准预防经历选择性全膝或全髋置换术后患