半合成青霉素.ppt

第 4 章 抗生素Chapter 4 Antibiotics Ge Meng Sep, 23~30, 2015 mengge@mail.xjtu.edu.cn Xi’an Jiaotong University Section I Introduction 1. Definition and Classification 抗生素是某些微生物例如细菌、放线菌、真菌等的代谢产物，或用化学方法合成的相同或类似物，小剂量时对各种病原微生物或肿瘤细胞有强力杀灭或抑制作用，或具有其他药理作用的药物，而对宿主不会产生严重的毒性 。临床上多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病。 抗生素的特点和重要性 特点：由生物体产生从微生物、动植物提取或人工合成；低浓度；后效应(PAE)；有机物质；对他种生物体有抑制作用。 名称演变：抗生素——抗菌素——抗生素 60-70年 80年后 重要性： 近年来有报道估计全球抗感染药市场销售额在340亿美元。我国化学药物制剂销售前10位中6种产品是抗生素：青霉素G、先锋5号、阿莫西林、氨苄西林、罗红霉素、头孢氨苄 抗生素的分类 按抗生素的抗菌谱： 适合临床用药。 按作用机制可分为：干扰细菌细胞壁的合成；影响细菌蛋白质的合成两种。Β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类）属于前一种；四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和氯霉素属于后一种。 抗生素的作用机制 各类抗生素对细菌的作用机制和靶标不同。细菌的结构包括：细胞浆，细胞膜，细胞壁，细菌繁殖需要DNA、RNA和蛋白质的合成。按作用于细菌细胞结构部位，抗生素分为以下五类： 抗生素作用机制图解和药物举例 按作用周期的分类 临床合理用药参考： （一） Introduction 引子：1929英国Fleming发现青霉素。 定义：β-内酰胺类抗生素是指分子中含有β-内酰胺环的一大类抗生素。具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。 本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。 1.1 β-内酰胺抗生素的分类 根据β-内酰胺环是否连接其它杂环及所连接杂环化学结构，β-内酰胺类抗生素可分为：青霉素类（Penicillins）、头孢菌素类（Cephalosporins）及非典型β-内酰胺类抗生素。非典型β-内酰胺类抗生素主要有碳青霉烯类 (Carbapenems)、单环β-内酰胺类 (Monobactams) 。 1.2 β-内酰胺抗生素的结构特征 两稠合环非共平面的： 青霉素和头孢类的优势构象： 1.3 β-内酰胺抗生素的作用机制 靶标：细菌细胞壁，细菌胞浆膜上特殊的青霉素结合蛋白(Penicillin binding　proteins，PBPs)。 机制：以共价键不可逆竞争性结合转肽酶活性中心，抑制胞壁粘肽转肽合成酶的催化作用，抑制细菌细胞壁粘肽合成，使细菌细胞胞壁缺损，不定型，菌体膨胀裂解而溶菌。 原因：肽聚糖末端结构与β-内酰胺抗生素构象类似。 细菌细胞壁的结构 细菌细胞壁的合成 β-内酰胺类抗生素的作用机理 1.4 β-内酰胺抗生素的耐药性 原因：滥用，等。 1. β-内酰胺酶的生成 细菌产生β-内酰胺酶（如：青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感抗生素的β-内酰胺环水解开环生成青霉氧酸而灭活，失去抗菌活性。 β-内酰胺酶的催化开环作用 2.靶蛋白与抗生素亲和力降低 靶点PBPs结构改变使靶蛋白与抗生素的亲和力降低。PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。 如MRSA（methicillin resistant　Staphylococcus aureus）具有多重耐药性，其产生机制是PBPs改变的结果，高度耐药性系由于原有的PBP2与PBP3之间产生一种新的PBP2（即PBP2a），低、中度耐药系由于PBPs的产量增多或与甲氧西林等的亲和力下降所致； 3. 牵制机制 trapping mechanism 对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二、三代头孢菌素，其耐药发生机制不是由于抗生素被β-内酰胺酶水解，而是由于抗生素与大量的β-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。此种β-内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制”（trapping mechanism）。 4. 细菌细胞膜的主动外排机制 Active efflux process 由各种外排蛋白系统(外排泵)介导，把抗生素等药物从细菌细胞内泵出的主动排出过程，使得药物外流，减少药物积累，菌体内药物浓度降低导致耐药。 外排系统具有能量依赖性、底物广泛性、系统多样性及功能复杂性的特点。 主动外排机制在细菌多重耐药发生中起着重要作用。