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生物药剂学与药物动力学（十一） ;第十三章 临床给药方案设计与治疗药物监测 ;一、临床给药方案设计;设计、调整给药方案的前提; (2)药代动力学参数的确定 一般采用药典、药品说明材料和文献报道的群体数据为初始药动学参数。特殊病人做治疗药物血药浓度监测（TDM），测个体化参数。;常用药代动力学参数;其中：X0为给药剂量、τ为给药间隔;给药方案设计的基本步骤;c;c; 二、生物半衰期与给药方案设计;2. t1/2很短的药物：根据药物治疗窗的大小，选择给药方案： ①若该药物的治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔，但要使给药间隔末期仍能保持有效血药浓度水平； ②若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案。;3. t1/2较长的药物：t1/2较长的药物, 若按t1/2给药则可能引起血药浓度较大的波动，临床多采用适当缩短给药间隔、多次分量给药方案，以减小血药浓度波动性。;思考题： 每8小时给药一次与每日早、中、晚( 7：00、11：00、17：00 ) 三次给药的差异表现如何？;c;c;思考题： 某药(t1/2=12h)安全范围窄，需长期服用,给药方案为每12h给药一次，首剂加倍。患者在用药一周后，忘记用药一次，患者采用了下次给药剂量加倍的办法补救，请问患者做法有何危害？请你设计合理的补救方案 。;c;c;c;c;c;根据PAE时间设计给药方案;给药方案设计药效学目标;TDM个体化给药参数的方法;3、单次给药一点法测维持剂量(Ritschel) 　　给病人用一个试验剂量（D1）给药，在消除项某一时刻（t1=τ），测血药浓度（c1），用经验公式求病人的清除速率常数（k），然后计算维持剂量（D）。;4、重复一点法 　 给与病人两次试验剂量，在第一次给药的消除项某一时刻采血一次，采血后立即再次给予相同剂量，然后再次采血一次，采血间隔与首次给药相同。然后根据两次血药浓度及采样时间，计算出k 和 V。;c;重复一点法计算公式; 5、拟合模型法 本法是药代动力学经典方法，采血次数较多（3~9次），日常TDM难度较大，临床很少采用，但本法测得的药代动力学参数是最全面和最准确的。; 6、Bayesian 反馈法 当已知药代动力学参数的群体值以及各类参数的变异时，可利用Baye’s公式，利用病人的1~2个实测浓度作为反馈点，计算出该个体的药代动力学参数，然后调整给药方案。; 治疗药物监测（TDM）, 是指在药物代谢动力学原理的指导下，应用先进的分析技术，测定血液或其它体液中的药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。 TDM主要用于设计或调整给药方案，实现给药方案个体化。;为什么要做到个体化给药？; 怎样做到个体化给药？; 2、治疗期的调整 初始方案不一定得到合适的血药浓度，也不可能保证获得最佳疗效，因此在这基础上进行血药浓度监测(TDM)，根据实测的数据，结合病人的全面情况，提出调整方案，最终达到比较精密的给药个体化，所以TDM是个体化给药核心。 ;何时需要TDM？;表1 需进行TDM的主要药物;监测实例 地高辛 治疗浓度为0.8~2.2 ng/ml，其疗效和毒性常以心率变化为指标。 1966~1968年间未进行常规监测时，地高辛中毒率为13.9%。1970~1972年间约39.5%的病人进行了1次或多次监测，其中毒率下降至5.9%。 有许多因素可加强其毒性，如血钾降低、甲状腺机能不足、肾功能不全、与奎尼丁合用等。;苯妥英钠 治疗浓度为10~20 μg/ml，80%的癫痫病人可控制症状，少数病人在10 μg/ml以下或20 μg/ml以上能控制癫痫发作。 苯妥英钠个体剂量差异很大，主要以药动学方面的变化有关。 其半衰期在不同年龄组相差较大，儿童5~14h，成人10~30h。 呈非线性药代动力学。 药物相互作用低蛋白血症、高胆红素血症。; 甲氨喋呤（MTX） 是目前国内外公认常规监测唯一细胞毒抗癌药，因MTX血药浓度与毒性有明显相关性。 大剂量单次静滴50mg/kg MTX（6h内滴完），后继将会发生严重的骨髓抑制作用。如用药后48h血药浓度低于5×10-8 M时则无明显骨髓抑制。因此适当加入MTX对抗剂醛氢叶酸（CF），就能相应对抗MTX作用，而使MTX在48h既有效又安全。因此MTX/CF疗法必须以MTX治疗药物监测作为基础。;氨基苷类 庆大霉素治疗浓度为4~8 μg/ml，耳、肾毒性浓度为10~12 μg/ml，丁胺卡那治疗浓度为8~16 μg/ml，大于32 μg/ml出现毒性。 其耳肾毒性与谷浓度水平和持续时间有关。 氨基苷类有较