在醛酮的-河北化工医药职业技术学院.PPT

河北化工医药职业技术学院 第一讲 第五章 缩合技术 制药工程教研室 杜会茹 工作任务 1.围绕典型药品生产过程，以醛酮缩合技术生产?-羟基醛(或酮)及α,β–不饱和醛(或酮)类产品。 学习目标 1.掌握缩合反应的概念、常见的重要缩合反应的类型； 2.掌握醛、酮化合物之间发生缩合反应的类型、自身缩合、交错缩合的概念、主要影响因素、反应机理及在药物合成中的应用。 缩合反应概述 定义：两个或两个以上有机化合物分子之间相互作用形成 一个新的较大分子，同时释放出小分子的反应。 小分子：水、醇、氨、卤化氢 本章讨论： 具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应 第一节 醛酮化合物之间的缩合 羟醛缩合（Aldol缩合） 胺甲基化反应（Mannich反应） 一、羟醛缩合（Aldol缩合） 在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的?-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成?-羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。 反应通式: 一、羟醛缩合（Aldol缩合） 羟醛缩合催化剂 碱：弱碱（如Na3PO4、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3），强碱（如NaOH、KOH、NaOEt、NaH、NaNH2） 酸：盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟化硼以及阳离子交换树脂等 机 理 ：碱催化 一、羟醛缩合（Aldol缩合） 亚甲基组分:转变成碳负离子的醛或酮，活性相对较低 羰基组分:提供羰基的醛或酮，活性相对较高或本身不含?-H。 一、羟醛缩合（Aldol缩合） 同分子醛酮之间的缩合 芳醛的自身缩合（安息香缩合） 异分子醛酮交叉缩合 1 醛酮自身缩合 醛： 含两个或三个α–活泼氢的醛进行自身缩合时，在稀碱溶液和较低温度下反应，得到β–羟基醛；温度较高或是在酸催化下，得到α,β–不饱和醛。由于加成产物不稳定且难以与其脱水产物分离，所以最终得到的是其脱水产物α,β–不饱和醛。 1 醛酮自身缩合 应用： 巴豆醛（反式丁烯醛）的工艺过程 1. 搪瓷反应釜中加入原料，使釜温保持在10℃左右; 2. 滴加氢氧化钠溶液，保持釜温在10~25℃,搅拌反应; 3. 缩合产物放入中和釜中，酸化; 4. 中和液放入搪瓷釜中，加入浓硫酸，加热脱水，生成丁烯醛; 5. 粗品进入共沸精馏塔，上层即为丁烯醛，经油水分离，干燥; 6. 进入精馏塔釜，蒸汽加热，精馏得产品。 巴豆醛的生产流程 巴豆醛的生产工艺流程图 2 芳醛的自身缩合（安息香缩合） 芳醛在氰化钾(钠)催化下加热，双分子缩合生成?-羟基酮的反应称为安息香缩合反应。 反应机理 影响因素 ①反应物结构 芳环上连有烷基、烷氧基、羟基等释电子基时，可以发生自身缩合，生成对称的α–羟基酮。 ②催化剂 碱金属氰化物外，镁、钡、汞的氰化物也可以使用。也可在相转移催化剂（季铵盐）作用下进行。 应用举例 二苯乙醇酮的制备（苯妥英钠重要中间体） 3. 醛酮的交叉缩合 含有α-活泼氢的醛酮交叉缩合 羟甲基化反应（Tollens缩合） Claisen-Schimidt缩合 含有α-活泼氢的醛酮交叉缩合 羟甲基化反应（Tollens缩合） 含有?-氢的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的?-碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应。 应用举例 应用举例 2，2-二甲基-3-羟基丙醛的工业合成 1. 反应釜中投料，加热搅拌，保温反应； 2. 滴加氢氧化钠溶液，搅拌反应，静置分层，上层油状 物冷却沉淀，过滤； 3. 粗品洗涤，烘干，加入反应釜，乙醇重结晶，活性炭 回流脱色，热滤； 4. 滤液冷却，析晶，过滤，滤饼为产品，干燥后即为成 品。乙醇回收。 2，2-二甲基-3-羟基丙醛的生产流程 2，2-二甲基-3-羟基丙醛的生产工艺流程图 例：甲基乙烯基甲酮的工艺过程 1.原料混合后进入反应器，升温反应； 2.反应液流入盛有柠檬酸-丙酮的反应罐，回流； 3.回收丙酮，蒸水分； 4.脱水，常压蒸馏，得甲基乙烯酮与水的共沸物； 5.盐析，分层，有机层脱水，蒸馏，收集80~83℃的馏分， 即为成品。 甲基乙烯基甲酮的生产流程 甲基乙烯基甲酮的生产工艺流程图 Cannizzaro反应（歧化反应） 定义：甲醛与不含α–活泼氢的醛在浓碱中作用生成醇和酸的反应。 甲醛的羟甲基化反应和交叉Cannizzaro反应能同时发生，是制备多羟基化合物的有效方法。 季戊四醇的工艺过程 配料比乙醛：甲醛：碱：盐酸=1.5：6：1.1：1~1.3（摩尔比）。 1. 反应釜投料，加热升温，保温反应。 2. 加浓盐