第一章化学结构与药效关系.ppt

4.立体异构体在药物治疗中的应用： 　几何异构体的理化性质各异，易于分离，均单独择优使用。构象异构体除刚性结构可分离外，研究的目的主要为了探讨构效关系和了解受体的立体化学特征。对映异构体由于理化性质相同，需用特定的方法拆分，旋光体的成本要比外消旋体高。需经药效、毒性、副作用和成本诸方面综合评价，根据优缺点决定取舍。 THANK YOU! * 分子中存在刚性或半刚性结构部分，如双键可使分子内的自由旋转受到部分限制而产生顺反异构体。如果几何异构体中的官能团或与受体互补的药效基团 的排列相差较大，则其理化性质和生物活性都有较大差别。 根据药物在体内的作用方式，药物分为： 非特异性结构药物 特异性结构药物。 药物产生药效的两个主要的决定性因素： 药物的理化性质 药物和受体的相互作用 药物的理化性质: 主要有药物的溶解度、分配系数、解离度等。 胃肠道水介质 药物K1 药物溶液 （水液） 脂质膜 药物溶液 （血浆） 一、溶解度和分配系数对药效的影响 1）药物既有一定的水溶性又要有一定的脂溶性： 在人体中，大部分的环境是水相环境，体液、血液和细胞浆液都是水溶液，药物转运扩散至血液或体液，要求药物有一定的水溶性。而药物在通过各种生物膜包括细胞膜时，这些膜是由磷脂所组成，故又需要其具有一定的脂溶性。 2）脂水分配系数（P）：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。 Co表示药物在生物非水相中或正辛醇中的浓度；Cw表示药物在水中的浓度。 药物的脂水分配系数是评价药物亲水性或亲脂性大小的衡量标准，P值越大，药物的脂溶性越高。为了客观反映脂水分配系数的影响，常用其对数（logP）来表示。 3）脂水分配系数在药物设计中的应用： 1、适宜的脂水分配系数。 2、中枢神经系统药物：全麻药。 二、解离度对药效的影响 多数药物为弱有机酸或弱有机碱。这些药物在体液中可以以非解离的(脂溶性的)或解离的(脂不溶性的)两种形式存在。消化道上皮细胞具有脂质膜的功能，所以只允许脂溶性的非解离的酸或碱通过，它们的盐由于脂溶性极弱而不能被吸收。 药物在转运过程中通过水介质包围的由脂质和蛋白质组成的生物膜，存在动态平衡。 当一些分子通过生物膜以后，剩下的分子浓度下降，一部分离子又结合成分子，又再通过生物膜，已通过的分子又解离成离子。这一分子和离子的平衡使药物不断通过生物膜，到达作用部位，发挥作用。 酸性药物的解离： 有机酸或有机碱类药物的吸收并不取决于它们的总浓度，而和它们的解离度有关。药物在体内的解离度与药物自身的pKa及吸收部位的pH值有关。 解离常数pKa为： 碱性药物的解离: 解离常数pKa为： 解离度在新药设计中的应用： 1）解离度增加，离子型浓度 ，减少在亲脂性组织中的吸收。 2）解离度过低，离子型浓度 ，不利于药物的转运。 3）弱酸性药物在胃中多呈分子型，易吸收。 4）弱碱性药物在胃中多呈分子型，不易吸收，只有在肠道才吸收良好。 5）完全离子化的季铵盐，在 胃肠道均不易吸收。 第三节官能团对药效的影响 药物的药理作用主要依赖于分子整体性，但一些特定基团的改变可使整个分子结构发生变化进而改变理化性质，影响药物与受体的结合以及药物在体内的吸收和转运。 官能团对药效的影响 一、酸性和碱性基团 磺酸的水溶性和电离度很大，仅有磺酸基的化合物无生物活性。为了增加水溶性，有时引入磺酸基。 羧酸的水溶性和解离度较磺酸低。羧基成盐可增加水溶性，生物活性一般下降。但解离度小的羧基与受体的一定碱性基团结合，能增强生物活性。 一些氨基酸可主动转运通过生物膜，可利用氨基酸为载体，将一些活性结构部分和氨基酸拼合，形成转运规律近似于氨基酸的药物，以更好地发挥作用。 羧酸成酯，不能解离，脂溶性增大，易被吸收。酸基是电负性基团，易与受体的正电部分结合，其生物活性也较强。 　 肽为酰胺结构，酰胺能与生物大分子形成氢键，易与受体结合，常显示结构特异性。β-内酰胺类抗生素和多肽类的胰岛素、加压素等显示独特的生物活性。 　 酰胺和酯存在共轭，其立体形状均近似于平面结构，并为电负性基团，彼此是电子等排体。以酰胺代替酯，生物活性一般无大改变。 胺具碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团发生作用。在生理环境下胺还易于形成铵离子，可与受体的负电部位静电相互作用。氮原子又参与氢键形成，易与多种受体部位结合。因此胺类可显示多种生物活性。一般伯胺的活性较高，仲胺次之叔胺最低。季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强。但水溶性大，不易通过生物膜和血脑屏障，以致口服吸收不良，也无中枢作用。 二、烃基 引入烃基可增大脂溶