第三章 化学结构与药理活性.ppt

第三章 药物化学结构与药效的关系 药物的化学结构与药效之间的关系，简称构效关系（structure-activity relationships SAR）。研究药物的构效关系是药物化学的中心内容之一。 非特异性结构药物（structurally no-nspecific drug） 特异性结构药物（structurally specific drug）。 其生物活性与化学结构关系较少，而主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药，从化学结构上看，有低分子量的烃、卤烃、醇和醚等，其作用主要受药物的脂水分配系数的影响。 大多数药物属于特异性结构药物，其生物活性除与药物的理化性质相关外，主要受药物的化学结构与受体相互作用关系的影响。这类药物的化学结构稍加改变，就直接影响其药效。 是一种具有立体结构的生物大分子，大部分为蛋白质，部分为糖蛋白或脂蛋白，有时也将酶、核酸和膜聚合体等包括在内，统称为受体。受体存在于细胞膜上或细胞膜内，对特定的生物活性物质有识别能力，并可选择性与之结合成复合物。 可使受体兴奋，传递信息，激活有关生物大分子，产生一系列特定的生理生化反应。受体对药物的识别主要表现在结构互补和立体化学的选择性方面，因此与受体结合的药物均为特异性结构药物。 第一节 药物的基本结构与药效的关系 一、药物产生药效的决定因素 药物从吸收进入机体后，到产生作用要经历一系列的过程。药物的体内过程一般分为吸收、分布、代谢和排泄，吸收、分布和排泄统称为药物转运，代谢变化则称为生物转化。 这中间的每一过程都影响药物的药效，在这些因素中，决定某种药物药效的主要因素有以下两方面。 （一）药物在作用部位的浓度 （二）药物和受体的相互作用 药物必须以一定浓度到达作用部位，才能产生药效。药物在转运过程中，必须通过生物膜，才能到达受体部位。 药物的转运过程将影响药物在受体部位的浓度，而转运过程是以药物理化性质和结构为基础。 在转运过程中，药物的代谢可使药物的结构发生变化，使药物活性增强或失活。 在作用部位，药物和受体形成复合物，通过复合物的作用，产生生理和生化变化，其过程如图所示： 主要依赖于药物的化学结构，同时也受代谢和转运的影响。 药物与受体的结合方式多样，以共价键结合时形成不可逆复合物，但在大多数情况下，药物与受体以离子键、氢键、离子偶极、范德华力和疏水力等结合，形成可逆复合物。 药物与受体大分子相互作用，二者在立体空间上互补，就像钥匙和锁的关系；在电荷分布上相互匹配，通过各种作用力，使二者有效地相互结合，进一步引起受体构象改变，产生与药效有关的一系列药理效应。 在构效关系研究中，具有相同药理作用的药物，将其化学结构中相同的部分，称为基本结构或药效结构（phar-macophore）。 许多类药物都可以找出其基本结构，如局部麻醉药（2-1）、磺胺类药物（2-2）、拟肾上腺素药物（2-3）、β-受体阻断药（2-4）、青霉素类药物（2-5）的基本结构可分别表示如下。 第二节 药物的理化性质和药效的关系 药物的理化性质包括溶解度、分配系数、解离度、表面活性、热力学性质和波谱性质等。 药物产生药效的决定因素之一是到达作用部位的浓度，而药物到达作用部位必须通过生物膜转运，其通过能力由药物的理化性质和分子结构决定。 非特异性结构药物的活性主要受理化性质的影响。 水是生物系统的基本溶剂。药物要转运扩散至血液或体液，需要有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。 药物要通过脂质的生物膜（包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜等），则需要有一定的脂溶性（又称亲脂性或疏水性）。 其吸收和分布过程大致是：先在胃肠介质水溶液内溶解，然后在水和脂质两相间分配，吸收进入血液，如图2-3所示。药物的水溶性和脂溶性过大或过小，都可影响到药物的吸收过程。 药物的脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数P表示，他是指药物在生物相的浓度与水相中的浓度之比。 由于药物在生物相中的浓度不易测定，常用有机相和水相来模拟生物相和水相。 为药物在互不混溶的非水相（多采用正辛醇）和水相中分配平衡后，在非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值。即： P值的大小表示化合物脂溶性的大小，P值越大，则脂溶性越高。由于P的数值通常较大，常用其对数lgP表示。 药物的水溶性大小与分子的极性、所含极性基团数量、形成氢键的能力、晶格能等有关。 若分子结构中含有较大的烃基、卤素原子、碳键和脂环等非极性基团时，则药物的脂溶性增大。 药物的水溶性和脂溶性的大小取决于水溶性基团和脂溶性基团多少以及分子中原子间的相互影响。 当药物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等极性基团时，将使水溶性增加。 如在药物分子中引入-OH，可使脂水分配系数下降，-O-替代-CH2-成醚键，脂水分配系数下