第四章 化学物质的毒理机制3.ppt

第四章 化学物质的毒理机制 基本概念 毒理机制：研究毒物吸收以后在机体内引起的代谢功能和组织结构的变化规律。 第一节 化学物质的一般毒性作用机制 一 、局部刺激和腐蚀作用 指毒物化学作用的直接损害 硫化氢中毒：强烈的神经毒物，低浓度会造成呼吸道和眼部的刺激，高浓度会出现中枢神经系统症状和窒息症状。 沥青中毒 强酸强碱的腐蚀作用 第一节 化学物质的一般毒性作用机制 二、扰乱正常代谢 第一节 化学物质的一般毒性作用机制 2 影响酶的活性 与酶活性中心的金属离子结合（氰化钾中毒） 与酶激活剂的使用（镁离子是磷酸葡萄糖变位酶，氟中毒） 与酶的辅酶结合（烟酰胺是辅酶的组成成分，铅中毒） 与酶的底物发生竞争性抑制 抑制酶的活性 第一节 化学物质的一般毒性作用机制 三、损害机体的生理功能 化学物对消化功能的影响 主要是引起消化功能紊乱 比如：蓖麻，巴豆等 第一节 化学物质的一般毒性作用机制 化学物对血液系统的毒性作用 通常化学物对血液毒性涉及血液两个方面的功能： 红细胞的携氧功能（铅可引起血红蛋白合成障碍，导致贫血) 红细胞、白细胞以及血小板的生成功能 第一节 化学物质的一般毒性作用机制 化学物对肝脏毒性作用 第一节 化学物质的一般毒性作用机制 化学物对肝脏的毒性作用 直接肝毒物，直接作用于肝细胞、细胞膜或生物大分子的化学毒物，导致膜脂质过氧化，膜蛋白质变性，导致细胞死亡 间接肝毒物：进入肝细胞内有干扰细胞酶活性从而导致细胞内物质代谢紊乱的化学毒物。（乙硫氨酸抑制脂蛋白酶的合成，减少脂蛋白的合成、乙醇诱导甘油三酯合成酶增加) 第一节 化学物质的一般毒性作用机制 化学物对肾脏的毒性作用 第二节 化学物质毒作用的分子机制 一、细胞膜损伤与钙稳态失调 第二节化学物质毒作用的分子机制 （二）化学毒物对膜生物物理性质的影响 （1） 对膜通透性的影响 通透性：指生物膜与周围环境极性物质的交换能力 重金属可与膜蛋白质的巯基、羰基、磷酸基、咪唑和氨基作用，改变其结构和稳定性。 以通透性作为细胞毒性作用的观察指标 第二节化学物质毒作用的分子机制 （2）对膜流动性的影响 生理意义：物质运输、细胞融合、细胞识别，受体功能调节等均与膜流动性有关 DDT、对硫磷 红细胞膜脂流动性降低 乙醇、溴氰菊脂 人工膜的流动性增强 第二节化学物质毒作用的分子机制 (3)对膜表面电荷的影响 膜表面的糖脂、糖蛋白、形成膜表面极性基团，组成表面电荷 第二节化学物质毒作用的分子机制 第二节化学物质毒作用的分子机制 第二节化学物质毒作用的分子机制 在细胞内的钙有两种类型，游离的钙离子和与蛋白 质结合的钙。 与钙结合的蛋白有两种类型，一是结合在细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上，二是结合在可溶性蛋白质上。激动剂刺激引起细胞Ca2+动员，可调节细胞的多种生物功能，包括肌肉收缩、神经转导、细胞分泌、细胞分化和增殖。 Ca2+在细胞功能的调节中起了一种信使作用，负责将激动剂的刺激信号传给细胞内各种酶反应系统或功能性蛋白。 第二节化学物质毒作用的分子机制 钙作为信使作用途径： （1）钙离子与钙结合蛋白 （2）钙离子与cAMP两种系统以协同与拮抗的方式相互影响 （3）钙离子与蛋白激酶C、磷脂酶 （4）钙离子与离子通道 钙稳态失调的机制 细胞内钙稳态的失调 细胞Ca2+信号的改变在各种病理及毒理学过程中起重要的作用。在细胞受损时可导致Ca2+内流增加，或Ca2+从细胞内贮存部位释放增加，或抑制细胞膜向外逐出Ca2+，表现为细胞内Ca2+浓度不可控制的持续增加，即打破细胞内钙稳态，或称为细胞内钙稳态的失调。 第二节化学物质毒作用的分子机制 化学物质可以通过干扰细胞内钙稳态从而引起细胞损伤和死亡，即细胞钙稳态紊乱（distribution of calcium homeostasis) 化学毒物：硝基酚、醌、过氧化物、醛类 重金属：铅、镉 重金属离子 主要有铅和镉。 铅一方面与Ca2+及CaM结合，激活Ca-CaM依赖酶系。另一方面高浓度时与细胞内巯基激活，可抑制Ca-—CaM依赖酶系，并呈剂量依赖的双相效应。可见铅的中毒机制中Ca2+有重要意义。 镉可使CaM含量减少。表现为免疫系统、雄性生殖系统以及心肌等改变，有的可用钙调素拮抗剂来预防或减轻损伤作用。 四氯化碳 它可抑制肝细胞微粒体Ca2+ - ATPase，表现为肝内质网酶活性改变及钙的蓄积。其机制可能是CCl4可在肝脏氧化产生自由基，后者攻击Ca2+ -ATPase上的巯基，使