2008年新药研发讲稿(毒理部分)课件.ppt

新药安全性评价要求与实验设计;认识新药发现、开发的风险淘汰过程的残酷性;国外历史上著名的药物不良反应事件 （1）含汞化学药物的危害：在1939－1948年间，仅英格兰和威尔士地区就有585名儿童死亡。 ??? （2）非那西丁引起严重的肾脏损害：1953年以后欧洲许多国家，忽然发现肾脏病人大量增加。有证据表明，有的病人即使停用非那西丁长达8年以后，还可因肾功能衰竭而死亡。 ??? （3）氨基比林引起严重的白细胞减少症:1934年仅美国就有1981人死于本病。 ??? （4）二硝基酚、三苯乙醇引起白内障：在美国有几十万人曾服用此药，引起白内障的约有1000人。 ;国外历史上著名的药物不良反应事件 ??? （5）磺胺酏剂引起严重的肾脏损害：1937年秋天，美国田纳西州的马森吉尔药厂，生产出一种磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病。肾功能衰竭的病大量增加。358名病人，死亡107人。 ??? （6）二磺二乙基锡引起中毒性脑炎：1954年，法国巴黎附近一个小镇的药剂师制售一种含二碘二乙基锡的制剂，用于治疗感染性疾病，引起270人中毒，出现头痛、呕吐、痉挛、虚脱、视力丧失等中毒性脑炎的症状，死亡110人。 ?? （7）氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病：服用氯碘羟喹而引起的亚急性脊髓视神经病（SMON病）。造成的残疾人达1万多人，有几百人死亡。 ??? （8）孕激素与妇婴外生殖器男性化畸形：在美国有约600名女婴出现了这种畸形。多种动物实验也证明它能引起动物的雌性幼仔发生外生殖器雄性化现象。 ??? （9）己烯雌酚与少女阴道癌 ??? （10）沙利度胺与海豹肢畸形：沙利度胺于1956年首先在西德上市。的西德就有6000到8000例，日本约1000例。另外，多发性神经炎约1300例。 ;2007年药物不良反应事件 ??? 1. 头孢曲松钠的安全使用问题????头孢曲松钠(ceftriaxone sodium)与含钙溶液同时使用可产生不良事件,甚至可导致新生儿或婴儿死亡。???? 2. 静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加???广东佰易药业非法购入受污染血浆导致静注人免疫球蛋白携带了丙肝抗体所致。????3. 甲磺酸培高利特撤市???美国FDA发表公告,因为多巴胺2受体激动剂——甲磺酸培高利特(pergolide mesylate)导致心脏瓣膜病(VHD),批准其自动撤出美国市场。?????4. 马来酸替加色罗撤市???? 3月30日,FDA发表公告,治疗肠易激综合征(IBS)的药物马来酸替加色罗(tegaserod maleate)因可诱发致命性严重心血管不良反应(包括心肌梗死、不稳定性心绞痛和脑卒中),批准其自动停产并暂停销售。???????? 5. 含钆造影剂的安全问题???? 美国FDA于5月23日发出通知,要求生产用于磁共振检查(MRI)的含钆造影剂(GBCA),如钆双胺、钆喷酸葡胺、钆贝葡胺等的企业修改说明书,增加警示语和黑框警告。禁止将该药用于严重肾功能不全患者???????? 6. 罗格列酮的安全性受质疑?? 5月21日,《新英格兰医学杂志》发表了美国Cleveland Clinic的Nissen等完成的荟萃分析,共纳入42项随机安慰剂对照研究,包括15560例口服罗格列酮的糖尿病患者,以及12283例服用安慰剂或其他口服降糖药的对照组患者。结果显示,与对照组患者相比,用药组心梗和心源性死亡的危险增加。;2007年药物不良反应事件 ???? 7. 注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入硫酸长春新碱???? 6月至7月间,国家不良反应监测中心陆续收到报告,称使用华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷后,不少白血病患者出现下肢疼痛、乏力、行走困难等感觉和运动功能障碍。???? 8. 感冒药禁用于2岁或以下儿童???? 8月15日,美国FDA于发出警告,劝导父母不要将抗感冒与止咳的非处方药用于2岁或以下婴幼儿, FDA在追溯档案记录时,发现在1969年至2006年9月间,共有54例小儿因服用含有减鼻充血剂盐酸伪麻黄碱、盐酸去氧肾上腺素或盐酸麻黄碱的抗感冒药而死亡。另有69例因服用含有抗组胺药盐酸苯海拉明、马来酸溴苯那敏或马来酸氯苯那敏的抗感冒药而死亡,其中大多数为2岁或以下婴幼儿。???? FDA于10月18日至19日召开了儿科科学顾问委员会。专家们一致同意,禁止将抗感冒与止咳用非处方药用于2岁或以下婴幼儿,并建议6岁或以下的小儿也勿使用,6岁至11岁儿童慎用。专家们认为,对小儿,尤其2岁或以下婴幼儿感冒,不应使用这些药物,切忌重复给药或任意增加给药次数。???? 9. 哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应???? 美国FDA宣布,哺乳