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原发性肝癌的分子机制 小组成员：王飞鸿 王雷 董弢 冯佳慧 王学慧 姚智璐 刘露 郭灵 概念介绍 原发性肝癌 （primary hepatocellular carcinoma, HCC） 是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌，是恶性程度和及转移率很高的肿瘤之一。其中来源于肝细胞的肝细胞癌最为常见，占肝癌的83%。 分子机制 原癌基因的 激活 抑癌基因的功能失活或基因缺失、突变 信号通路异常活化 病毒相关基因与HCC 其他因素 一、原癌基因的激活 癌基因是指细胞内或病毒内存在的、编码产物能促使正常细胞恶性转化的基因，即发生恶性变的基因。存在于反转录病毒中的称为病毒癌基因；存在于细胞中的称为细胞癌基因或原癌基因。 原癌基因是细胞的正常基因，调控细胞的生长和增殖。在正常细胞中一般只有低水平的表达或不表达。物理、化学或其他致癌因素的影响，能使其发生突变从而转变为癌基因, 并诱导易感细胞出现肿瘤表型。 原癌基因的分类与癌基因激活机制 按功能不同可分五类： ①生长因子 ②生长因子受体 ③信号转导因子 ④转录因子 ⑤程序性细胞死亡调节因子 癌基因的激活机制 ①点突变 ②病毒诱导与启动子插入 ③基因扩增 ④染色体断裂与重排 染色体 断裂与 重排 点突 变 病毒 诱导与 启动子 插入 基因 扩增 点突变——ras基因家族 体细胞内的原癌基因可以因点突变而成为癌基因，产生异常的基因产物；也可以由于点突变使基因摆脱正常的调控而过度表达。 ras基因被激活最常见的方式就是点突变.以第12密码子突变最为常见,而且多为GGT突变成GTT。 其编码的蛋白质是RAS蛋白。在传递细胞生长分化信号方面起重要作用。 Ras蛋白有两种状态 RasGTP-活性状态 RasGDP-无活性状态 因为RAS蛋白有GTP酶活性,可使GTP水解成GDP,RAS蛋白和GDP结合后RAS蛋白失活,信号系统关闭。 一旦ras基因突变导致RAS蛋白结构改变和功能异常，使之处于长久开启状态，即有可能引起恶性肿瘤。 染色体 断裂与 重排 点突 变 病毒 诱导与 启动子 插入 基因 扩增 病毒诱导与启动子插入 细胞癌基因附近插入一个强力的启动子，如反转录病毒基因组中的长末端重复序列，也可被激活。 基因扩增 原癌基因还可因某种原因自身扩增而过度表达,在肿瘤细胞尤其是胚胎神经组织的肿瘤细胞中,有时见到的双微体（DM）和染色体上的均染区（HSR）,就是原癌基因 DNA 片段扩增的表现。 染色体断裂与重排 与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变，使原来无由于染色体断裂（低）活性的的癌基因易位至启动子、增强子等附近，形成融合基因，产生异常的蛋白而使细胞转化。 慢粒白血病：9；22易位，融合基因bcr-abl； Burkitt淋巴瘤：8；14易位，c-myc基因异常激活 二、抑癌基因的功能失活或基因缺失、突变 抑癌基因是一类编码对肿瘤形成起阻抑作用的蛋白质的基因。正常情况下负责控制细胞生长和增殖。当这些基因不能表达，或者当其产物失去活性时，可导致细胞癌变。 P53、RB（成视网膜细胞瘤基因）等 P53 p53基因定位于17p13，全长约20 kb，他是基因毒性、致瘤性和非基因毒性等多种应激刺激的感应器。 P53在人类50%的肿瘤都存在突变，如结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等。、 对于发生DNA损伤的细胞可抑制其在修复之前进行增值，并促进其发生凋亡，从而避免癌变。 P53是基因组保卫者。 突变的P53蛋白不仅丧失以上功能，而且可与非突变的P53蛋白结合，使其失去活性。 P53基因编码P53蛋白，它作为转录因子可与特异的DNA序列结合。 一些外界刺激如DNA损伤、应激等可引起细胞内P53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡，保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。目前已知的下游靶基因包括P21、GADD45、MDM2、BAX、IGF-BP3和PIG3等。 P53 DNA损伤?p53活化?p21基因转录?细胞阻滞在G1期 如果DNA损伤不能被修复，p53持续增高引起细胞凋亡。 P53基因功能失活机制最为主要的是  P53基因自身突变 三、信号通路异常活化 多种信号通路的异常活化参与了肝癌的发生与演化, 选择性阻断肿瘤细胞信号传导通路，破坏其自控性生长调节机制, 早已成为肿瘤研究领域的热点, 所以确立信号传导通路的调节机制至关重要。 RAS-MAPK(丝裂原激活蛋白激酶)通路 WNT相关通路 RAS- Raf -MAPK(丝裂原激活蛋白激酶)通路 生长