－二羟基雄烯醇酮.PPT

生物转化与手性合成 主要内容 一、何谓ICE（Improved Chemical Entity） 二、 生物转化（Biotransformation） 三、手性（Chiral）合成与手性拆分 四、基因重组技术和蛋白质工程在手性化学中应用 一、何谓ICE（Improved Chemical Entity）改进的化学实体 Improved Chemical Entities (ICE?s), which are improved versions of existing, widely-sold drugs. The single enantiomeric form of a chiral drug is now considered as an improved chemical entity that may offer a better pharmacological profile and an increased therapeutic index with a more favorable adverse reaction profile. The prominent single isomer drugs, which are being marketed, include levofloxacin (S-ofloxacin), levalbuterol (R-albuterol), esomeprazole (S-omeprazole). ICE战略提出 新药开发－先导化合物的产生和先导化合物的优化 手性药物迅速增长的市场需求，刺激了手性药物的研究与开法 （1996年手性药物制剂世界市场为730亿美元，预计到2000年将达到900亿美元 ） 通过揭示外消旋体的单一异构体或母体药物的活性代谢物的药理、毒理、代谢和临床效果之间的不同性能，从而发现能强化受体能力，缩短起效时间，限定活性延续时间，不良反应更小的新药。这些新化合物称为改进的化学实体(ICE)。 ICE战略已经取得了初步成效，并将取得更多的成绩 美国马萨诸塞州Sepracor公司 1989年提出改进的化学实体战略，并将公司发展方向从开发分离技术转向对其他公司ICE化合物的开发和专利申请。该公司计划到2009年上市19个ICE药物 Sepracor的首次交易是在1993年，将其fexofenadine的美国应用专利许可给德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公司，该药是曾经广泛使用而现已禁用的抗变态反应药特非那丁的活性代谢物，其主要优点是去除了其母体药物特非那丁的心脏毒性。按照协议，HMR公司获得了开发、生产和销售fexofenadine的权利，不仅将支付给Sepracor一笔费用，还要从2001年起提取销售额的4%～7%作为专利使用费给Sepracor 二、 生物转化（Biotransformation） Biotransformation Key Advantages High selectivity Novel transformations become possible Effective under mild conditions: ambient tenperature pressure, neutral pH ,aqueous and inert solvents, Ecologically sound Non-toxic biomass, energy efficient Biotransformation Types Examples include virtually every type of chemical transformation: Oxidation/Reduction Hydrolysis Transesterification Hydroxylation Aldol, Diels-Alder… All with very high chemo-, regio- and enantioselectivity Abraxane (Paclitaxel) Abraxane的活性成分为太平洋紫杉醇（Paclitaxel） 美国制药（APP）和美国生命科学公司获得FDA批准上市Abraxane，治疗乳腺癌症。 药剂：非溶剂纳米白蛋白结合制剂，靶向药物 比紫杉醇（Taxol）作用时间更长，副作用更小 最广泛应用的生物转化－羟基化 微生物或酶体系的羟基化反应在甾体药物及其他药物的合成中获得广泛应用 主要酶系－细胞色素－P450酶系 坎利酮生物转化 坎利酮生物转化 手性有关术语 D/L或d/l:前者指分子的绝对构型，后者指右旋和左旋 立体异构体（stereoisomers):具有相同的连接方式