中心多点等距设计法优化雌二醇聚乳酸羟基乙酸微球的制备工艺.pdf

维普资讯 中 圄巢 种 夫 擎 学报 l22 JoumalofChinaPharmaceuticalUniversity 2004，35(2)：122～126 中心多点等距设计法优化雌二醇聚乳酸 羟基 乙酸微球的制备工艺 赵 刚 ，平其能 ，栾 杨2，李六文 (中国药科大学药剂学教研室，南京 210009；山东省医学科学院药物研究所，济南 250062； 。山东师范大学生命科学院，济南 250014) 摘【 要】 目的：中心多点等距设计法优化雌二醇聚乳酸羟基乙酸微球制备工艺，提高该制剂质量并对其 特性进行预测。方法：微球用油／水乳剂溶剂挥发法制备，自变量为外水相聚乙烯醇浓度、有机相聚乳酸羟基乙 酸浓度和理论载药量 ，以微球包封率、产率、平均粒径和跨距为因变量对各 自变量的各水平进行多元线性 回归和 二项式拟合，根据 因变量面法选择较佳工艺条件并对优化区间进行预测分析。结果：包封率、产率、平均粒径和 跨距用二项式模型拟合较好，复相关系数 r分别为 0．9796，0．9097，0．9138，0．8455，包封率、平均粒径和跨距的预 测值与实测值的偏差分别为一3．72％，6．47％和 l0．06％。结论：中心多点等距设计法优化处方和制备工艺，对试 验结果可较好的进行预测 ，是处方和制备工艺优化筛选 的较佳方法。 【关键词】 雌二醇；聚乳酸羟基 乙酸；微球；中心多点等距设计；制备工艺 【中图分类号】 R944．9 【文献标识码】 A 【文章编号】 1ooo-5o48(2m4)m一0122—05 原发性骨质疏松症是世界性流行病之一，该病 自变量端点水平可以取实验所允许的极大极小值。 的发生与体内雌二醇水平降低密切相关 1』。雌激 根据因变量曲面法可优化出较佳工艺条件。对于 素替代疗法可迅速纠正 由于体 内雌二醇匮乏造成 多指标的工艺条件进行优化，各指标间往往相互影 的骨代谢调节失衡，增强再建骨转换，建立平衡的 响，对某一项指标有利的条件可能不利于另一指 骨代谢。同时还可以有效地缓解更年期综合症，改 标 。因变量 曲面法可综合考虑各项指标，优化出对 善血脂 代谢等作 用。本 文 以聚乳 酸羟基 乙酸 各项指标均较有利的自变量区间。 (polylactic—CO—glycollicacid，PLGA)为载体材料，用 1 材料与方法 0／W乳剂溶剂挥发法研制雌二醇生物降解缓释微 球l4。。期望经皮下或肌肉注射给药并维持 1个月 1．1 药品、仪器与软件 以上的药效。 聚乳酸羟基乙酸(PLGA75／2513500中国科学 制备工艺条件优化时常采用正交设计和均匀 院成都分院合成)；雌二醇 (浙江仙琚制药有限公 设计_1』，这两种方法具有试验次数较少，但精确度 司)；聚乙烯醇 (PVA，北京有机化工厂)；二氯甲烷 不足的特点，在模型拟合上多采用多元线性数学模 (DCM)；甲醇为分析纯，水为去离子水。 型，拟合后 目标函数的复相关系数较低，预测的准 电动搅拌机(天津市威华实验仪器厂)；Waters 确性尚需进一步提高。中心多点等距设计(central allianceHPLC系统；备有 996型二极管紫外检测 compositedesign，CCD)[5-8]，安排试验方法简便，试 器 ；光学显微镜及显微摄影系统 (Olympus)；DPS数 验次数较少，且在 中心点进行重现性试验 ，可以提 据处理系统。 高数学模型预测的准确性。在模型建立上采用非 1．2 微球的制备 线性数学模型拟合，复相点系数较高，使预测