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欧盟和中国 对工艺验证要求的差异 1、从验证的分类来看： ?欧盟对工艺验证执行回顾性验证（收集批号至少20批）或是同步验证（收集批号至少3批）没有特别的要求。 ?但部分的欧盟检查官认为，API最先是在实验室合成成功以后，转入生产的，因此应有前验证，并在试验开发阶段确立关键工艺参数，但当解释到我们多为老产品，检查官对前验证没有更多要求。但要求在实验室条件下，评估关键工艺参数。 2、从验证的内容来看： 在工艺验证中，欧盟检查官会关注如下内容： ?关键工艺参数有哪些 ?关键质量参数有哪些 ?成品的杂质档案如何（有关物质） ?验证批号及批数选择的原则. ?成品中残留溶剂的量是否达到推荐的标准 ?验证时设备和仪器仪表的校验状态是否得到确认 ?验证批号是否有偏差出现，出现的偏差是否进行调查并建立预防措施 ?纯粹的产品工艺验证要覆盖设备、工艺、校验、偏差、成品检验等所有内容 3、欧盟非常关注对变更的验证： 欧盟非常关注对变更的验证，特别是对起始物料和关键工艺参数的变更。 这一类变更，一定要反映出变更前后杂质档案的变化。 变更起始物料和关键工艺参数，一条重要的标准是：物料的杂质档案(原料的杂质档案,成品的杂质档案)没有发生变化，没有新杂质产生。 但中国GMP对货源变更验证往往不很重视。 4、欧盟非常关注对回收工艺的验证 ?对回收物料和回收溶媒进行验证。 欧盟对回收物料的验证标准是： ?通过验证建立回收物料和回收溶媒的回收工艺，制定处理程序。 ?对回收物料要建立适当的质量标准，应对相关杂质进行检测。 ?回收物料不能无限期的循环，以防止杂质的积累，应限定循环次数或革除的条件。 5、欧盟非常关注对对再验证周期的要求 ? 在产生变更时，随时进行变更验证； ? 在没有变更的情况，间隔一定的周期（一般是4年）要定期进行工艺再验证。 6、工艺验证中注意事项 ?确认所有设备、仪器仪表已得到校验合格； ?确认对验证中所有偏差进行记录，并建立有效的预防措施； ?确认已建立合适的可接受标准； ?如可能，应进行挑战性试验； ?应选取足够的批数,并说明选取原则. 范围 范围指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。分析方法的范围应根据具体分析方法以及对线性、准确度、精密度的结果和要求确定。 可接受标准 对于原料药和制剂的含量测定，范围应为测试浓度的80%~120% 杂质测定，范围应为测试浓度的50%~120%。 含量均匀度，范围应为测试浓度的70%~130%，根据某些剂型特点（如气雾剂），此范围可适当放宽。 溶出度范围应为标准规定范围的±20%。如某一剂型的溶出度规定，1h后溶出度不得小于20%，24h后溶出度不得小于90%，则考察此剂型的溶出度范围应为0~110%。 若含量测定与杂质检查同时测定，用百分归一化法，则线性范围应为杂质规定限度的-20%至含量限度的20%。 准确度 准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般以回收率%表示。准确度为定量测定的检测项目均需要验证其准确度，如杂质定量检查、含量和溶出方法，分析方法的准确度能够确保：1）样品中的待测物全部溶解；2）待测物全部从检测器中检出。准确度的测定至少选取包括标准浓度在内的至少3个浓度级别（通常选取80%、100%和120%），每个浓度级别至少测定3次，计算测定结果的回收率。 准确度 原料药 可用已知纯度的对照品或符合要求的原料药进行测定； 用本法所得结果与已建立准确度的另一方法测定的结果进行比较； 制剂 用含已知量被测物的各组分混合物进行测定； 如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定； 用本法所得结果与已建立准确度的另一方法测定结果进行比较。 杂质 往样品中加入已知量的杂质进行测定； 若不可能得到某种杂质或降解产物，可把此方法的分析结果与另一已验证的或药典的分析方法获得的结果进行比较。 准确度 回收率测定方法 空白回收（制剂空白）＝ ；加样回收＝ 其中：Ｍ为测定值；Ｐ为背景值；Ａ为已知值（真实值）。 　　同一样品，制备三个浓度的供试品，每个浓度分别制备三份供试液，例如：取相同量样品9份（一般为样品取样量的一半）。设计三个浓度，按不同比例加入对照品。中间浓度一般按1:1比例加入；低浓度和高浓度可分别选0.5:1和1.5:1的比例，加入对照品的量要适当，保证供试品溶液的浓度在考察的线性范围内 可接受标准 含量和溶出 各浓度下的平均回收率应在98.0%~102.0%之间，9个回收率数据的相对标准差（RSD）应不大于2.0%。中药一般应满足以下规定：回收率计算值在95%~105%范围，相对标准偏差(RSD) 簿层扫描法＜5.0%。 准确度 杂质 杂质水平 接受标准 ≤0.2% 绝对值±0.05% 0.2%~1.0