2011—10—9胆汁酸的综述.doc

关于胆汁酸与糖、脂代谢关系的研究进展近年来，大量的研究显示胆汁酸除了参与食物来源脂质吸收及体内胆固醇的溶解，还作为信号分子在多种代谢过程（包括血糖、血脂及能量代谢）中发挥作用。本文就胆汁酸的这些新作用及可能涉及的机制作一综述。 1.胆汁酸的概述 胆汁酸是胆汁的主要成分，胆汁产生于肝脏而储存于胆囊，经释放进入小肠发挥作用。作为两性分子，胆汁酸内既含有亲水性的羟基及羧基或磺酸基，又含有疏水性烃核和甲基。胆汁酸具有较强的界面活性，能降低油水两相间的表面张力，促进脂类乳化；同时扩大脂肪和脂肪酶的接触面，加速脂类的消化。 胆汁酸按结构可以分为两类：一类为游离型胆汁酸，包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸和少量的石胆酸；另一类是上述游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合的产物，称结合型胆汁酸。从来源上分类可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。肝细胞内，以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，包括胆酸和鹅脱氧胆酸。胆固醇主要的排泄途径即合成胆汁酸，此反应的限速酶是7α-羟化酶（CYP7A1）。初级胆汁酸在肠道中受细菌作用，进行7α脱羟作用生成的胆汁酸，称为次级胆汁酸，包括脱氧胆酸和石胆酸。 肠道中的各种胆汁酸平均有95%被肠壁重吸收，其余的随粪便排出。由肠道重吸收的胆汁酸(包括初级和次级胆汁酸；结合型和游离型胆汁酸)均由门静脉进入肝脏，在肝脏中游离型胆汁酸再转变为结合型胆汁酸，再随胆汁排入肠腔。此过程称为“胆汁酸的肠肝循环”，其生理意义在于使有限的胆汁酸重复利用，促进脂类的消化与吸收。 最近20年来，胆汁酸不断被人们重新认识，作为调节分子而活化肝脏和肠道中存在的核受体（FXR、PXR及VDR）、G蛋白偶联受体TGR5及细胞信号通路（JNK1/2、AKT、ERK1/2）。这些核受体及信号通路的活化继而改变了许多调节过程（如胆汁酸、血糖、脂肪酸、脂蛋白的合成、代谢、转运过程及能量代谢）中涉及的酶和蛋白质编码基因的表达[1]2.胆汁酸与糖代谢 作为糖异生和糖原合成的场所，肝脏在调节血糖水平上起重要作用。PEPCK，即磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，G6Pase,即葡萄糖-6-磷酸酶，以及FBP1，即果糖-1,6-双磷酸酶均是糖异生过程中的关键酶。糖原合成中的关键酶是糖原合酶，肝糖原的分解是补充血糖、维持血糖水平的一个途径。 2.1 胆汁酸-FXR信号通路与糖代谢 FXR是配体活化的转录因子核受体超家族成分，在肝脏和胃肠道均高表达。胆汁酸对FXR的活化可以上调SHP编码基因的表达，后者对许多转录因子，包括LRX、LRH-1及HNF-4α，起抑制作用。Yamagata 等人曾报道过：胆汁酸以FXR-SHP依赖的方式抑制糖异生相关基因PEPCK,G6Pase,FBP1的转录 与上述体外研究结果一致，应用GW4064(一种FXR的激动剂)处理的糖尿病鼠PEPCK和G6Pase基因的表达有所下降。 2.2 胆汁酸-TGR5信号通路与胰岛素抵抗 TGR5是G蛋白偶联受体的一种，为细胞膜受体。很多种类型的胆汁酸可以活化TGR5，导致受体的内化、胞外信号的活化及有丝分裂原活化的蛋白激酶途径,导致胞内cAMP产物合成增加，蛋白激酶A的激活，从而调节细胞的物质代谢和基因表达[3] 研究发现在体外用石胆酸和脱氧胆酸刺激鼠科动物的肠道细胞，这些细胞以tgr5依赖性的方式来分泌肠源性的肠促胰岛素GLP-1的分泌。此外，TGR5转基因鼠模型TGR5的过量表达显著改善了高脂食物喂养后血糖耐受性，这可能是与糖负荷后GLP-1及胰岛素大量分泌相关的[]。 2.3 胆汁酸与糖代谢的小结 胆汁酸至少是通过两种机制改变肝细胞内的糖代谢。其一，活化胰岛素信号通路，发挥类似胰岛素样的活化糖原合酶基因、抑制糖异生基因作用[1]胆汁酸种类不同，活化肝细胞内AKT(胰岛素信号通路)的机制也不同：结合胆汁酸主要是通过G蛋白偶联受体，而非结合胆汁酸是通过线粒体内产生的超氧化物离子[]。胆汁酸对AKT通路的活化已经在鼠的原代肝细胞中得到证实[]。AKT通路的活化使胆汁酸以类似于胰岛素的方式调节肝脏内的糖代谢，餐后胆汁酸由胆囊释放出来这是一个生理机制，重新回到肝脏的胆汁酸在空腹-进餐的循环中增强了胰岛素信号。 其二：通过SHP介导的对转录因子HNF-4α及FOXO1的抑制调节糖异生基因的表达。编码PEPCK和G6Pase的基因在转录水平受核转录因子FOXO1和HNF-4α的调控。胆汁酸对SHP基因的活化是通过后者启动子序列中有功能的FXR位点实现的。Watanabe 等人首次证实了胆汁酸通过与TGR5结合减轻了高脂饮食鼠的肥胖与胰岛素抵抗，对正常体重和偏瘦的鼠没有产生影响。胆汁酸的这一代谢效应主要是通过CAMP-PKA依赖的甲状腺激素激活酶D2的基因表达的增加实现的，因为以上效应在缺乏D2基因的鼠是不