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二甲双胍类药物的系统评价 第二军医大学附属长海医院内分泌科 田建卿 思考 二甲双胍最常见的副作用及最严重的是什么？二甲双胍最佳剂量为多少？哪类药可以使体重减轻？二甲双胍保护心血管的作用机制是什么？欧盟批准多大年龄的2型糖尿病儿童可使用二甲双胍？ 一、 二甲双胍辉煌历程 导读：二甲双胍问世50年，其应用随着人们对他的了解加深而加强。截至现在其应用仍然不断普及，二甲双胍和阿司匹林一样。可以说是宝刀未老，是医学史上极少数能扮演常青树类的药物。 二甲双胍临床地位一步一步被得到肯定 1、2004年欧盟批准：二甲双胍用于10岁以上, 儿童2型糖尿病的治疗。 2、2005年Cochrane协助组荟萃分析：显示了二甲双胍近50年的临床疗效及安全性。国际糖尿病联盟(IDF)指南：明确了二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石 3、2006年ADA、EASD共同发布2型糖尿病治疗新共识：T2DM推荐生活方式+二甲双胍；贯穿治疗全程；一线用药 4、2007年ADA：一线用药、贯穿全程；起始治疗—生活方式+二甲双胍；最终治疗—胰岛素强化+二甲双胍及格列酮类。 5、2008年ADA：用于2型糖尿病的预防；高风险人群；老年肥胖人群 二、 二甲双胍药理作用 1.二甲双胍对AMP激活蛋白激酶(AMPK)信号转导系统的作用 二甲双胍可激活AMPK使之磷酸化，使脂肪酸合成的关键酶肝脏乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl-CoA carboxylase，ACC)磷酸化失活而促进脂肪酸氧化，减少脂肪合成；通过直接抑制甘油-3-磷酸酰基转移酶(Glycerol-3-phosphate acyltransferase，GPAT)而降低甘油三酯的合成；还可使羟甲基戊二酰辅酶A (HMG—CoA)磷酸化失活，减少胆固醇合成；还能抑制糖原合成酶和葡萄糖 一磷酸酶(Glucose 6-phosphate，G6P)，减少糖原合成和糖异生，促进糖氧化；同时，药物能够抑制哺乳动物雷帕酶素靶蛋白 (mTOR)，减少蛋白合成，在肌肉，则上调葡萄糖转运蛋白-4(Glucose transporter 4，GLUT-4)的表达和转位，促进糖摄取和氧化利用。 2.二甲双胍对糖代谢的作用 二甲双胍的主要作用途径是抑制肝糖原异生，次要作用途径是抑制脂肪分解和增强肌肉组织的糖摄取能力。近年来发现二甲双胍能增加胰高糖素样多肽-1(Glucagon-like peptide 1，GLP-1)的分泌，GLP-1在2型糖尿病患者中有促进葡萄糖介导的胰岛素分泌，抑制胰升血糖素分泌，促进肝糖原合成和降低肝糖输出，改善B细胞功能，缓解高胰岛素血症的作用。二甲双胍可以抑制二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPPIV)活性。DPP IV是一种广泛存在于机体各组织中的糖基化丝氨酸蛋白酶，可降解GLP-1使其降糖作用明显减弱，这种抑制效应足以增强GLP-1降低血糖、促进胰岛素分泌的生物效应。 3.二甲双胍对脂代谢的作用 二甲双胍调节脂代谢的作用与其激活肝细胞的AMPK有关。二甲双胍在独立于降糖作用以外，可显著降低总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 。另一项系统回顾了41个中心，3074例患者的数据，也证实了该项结论。 4.二甲双胍改善胰岛素抵抗 二甲双胍可以改善胰岛素抵抗，降低血浆胰岛素水平。 5.二甲双胍改善胰岛素抵抗机制 二甲双胍改善胰岛素抵抗主要通过提高肌肉、肝脏胰岛素受体酪氨酸激酶的活性，促进糖原合成以及通过促进骨骼肌中的GLUT4 由细胞内微粒体向细胞膜转位。在脂肪组织，二甲双胍可促进游离脂肪酸的再酯化并抑制脂解作用，通过减少脂毒性间接改善胰岛素抵抗。此外，二甲双胍能降低浆细胞膜糖蛋白(Plasma cell l，PC-1)的表达，促进胰岛素信号的传递。PC-1属2型膜结合糖蛋白，能在胰岛素受体水平及受体后水平阻止胰岛素信号的传递。 6.二甲双胍保护心血管作用机制 心肌保护的机制：减轻高胰岛素血症，降低血糖；改善心肌舒张功能； 降低血清Tc、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平；降低氧化应激；降低血浆纤溶酶原激活物抑制物(Plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)活性；增加组织型纤溶酶原激活物(Tissue plasminogen activator，tPA)活性；降低血管性血友病因子(vwF)水平；抑制血小板的黏附和聚集；预防体质量增加；改善血管舒张功能，对血管内皮和(或)血管平滑肌细胞可能有直接作用。 7.二甲双胍降低PAI-1活性 二甲双胍也可以明显降低2型糖尿病患者的PAI-1，说明二甲双胍具有降低血糖以外的作用，可以保护心血管。 8.二甲双胍降低体重作用 二甲双胍可以